硫化氫與結直腸癌

摘 要 機體內的硫化氫是一種微量氣體信號分子，在腸道中由腸上皮細胞和腸道菌群代謝產生。越來越多的研究表明，結直腸癌患者伴有腸道菌群失衡和體內硫化氫水平增高現象。本文概要介紹機體內硫化氫的產生途徑及其生理和病理作用，并討論了未來呼出氣中硫化氫水平用于結直腸癌篩查與預警的可能性。

關鍵詞 結直腸癌 硫化氫 腸道菌群 胱硫醚β-合酶

中圖分類號：R333.3； R735.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）19-0012-04

引用本文 陳堅， 張會祿， 潘亦達， 等. 硫化氫與結直腸癌[J]. 上海醫藥， 2024， 45（19）： 12-15； 21.

Hydrogen sulfide and colorectal cancer

CHEN Jian， ZHANG Huilu， PAN Yida， LIU Jie

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Hydrogen sulfide is a trace gas signaling molecule that is metabolized in the gut by intestinal epithelial cells or intestinal microbiota using cysteine as its substrate. More and more studies have confirmed that patients with colorectal cancer are accompanied by gut flora disturbance and an increase in the level of hydrogen sulfide synthesis in the body. The pathway of hydrogen sulfide production and its physiological and pathological effects in colorectal cancer were reviewed in the present paper. The value of exhaled hydrogen sulfide in screening and early prediction of colorectal cancer as a novel target was also discussed.

KEY WORDS colorectal cancer； hydrogen sulfide； gut flora； cystathionine β-synthase

硫化氫是一種無色、易燃的酸性氣體，低濃度時有特征性的臭雞蛋氣味。硫化氫在機體內是一種微量氣體信號分子，在腸道中由腸上皮細胞和腸道菌群代謝產生。人腸上皮細胞同時暴露于內源性和外源性兩種來源的硫化氫。外源性硫化氫主要由腸道細菌對含硫底物的特定代謝活動所產生，其中含硫底物多為含硫氨基酸，如甲硫氨酸、半胱氨酸等；內源性硫化氫則主要由結腸上皮細胞內的胱硫醚β-合酶（cystathionine β-synthase， CBS）合成。細胞內催化硫化氫合成的酶還有胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase， CSE）、2-酮戊二酸氨基轉移酶（2-oxoglutarate aminotransferase）和3-巰基丙酮酸硫轉移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase， 3-MPST），其中后兩種酶需聯合催化才能自底物L-半胱氨酸合成硫化氫[1]。這些催化硫化氫合成的酶廣泛存在于機體中樞神經系統、心血管系統、泌尿系統、呼吸系統和消化系統等組織，它們合成的內源性硫化氫的量雖僅為納摩爾到微摩爾量級，但卻在各組織/器官中發揮著重要的生理功能。

已有研究顯示，生理水平的硫化氫（20 μmol/L）具有抑制細胞凋亡、抗氧化應激、抑制炎癥反應和抗纖維化等作用[2-6]。但是，硫化氫水平過高反會促進機體炎癥反應進展。例如，在化膿性闌尾炎小鼠模型中，血清中的硫化氫水平會隨炎癥反應進展而相應增高；在急性重癥胰腺炎大鼠模型中，血清硫化氫水平與胰腺組織損傷程度呈正相關[5]。

硫化氫與腫瘤相關的生物學效應包括：①調節血管功能（舒張血管和刺激血管生成）[7-8]；②監管細胞生物產能（刺激線粒體電子傳遞和維持細胞能量）[9-10]；③調節細胞內信號和細胞死亡（有直接作用并有間接抗氧化和抑制氧化損傷作用）[11]。實際上，硫化氫是一種不穩定、易擴散的氣體，其呈鐘形或雙相劑量反應曲線，較低水平或較低生成速率下可以發揮有益作用，但過高水平或過高生成速率下對機體的影響是不同的，甚至作用相反[9， 12]。

1 內源性硫化氫與結直腸癌

對人結腸癌樣本的研究發現，與人正常結腸樣本相比，腫瘤組織中的CBS表達選擇性上調，而癌周組織中的CBS表達較低，但另外兩種硫化氫合成酶CSE和3-MPST的表達無明顯變化[12]。此外，在不同的結腸癌細胞株如HCT-116、HT-29和LoVo細胞中也均觀察到了CBS表達選擇性上調。CBS一般被認為是一種細胞質酶，但其也能轉移到線粒體內[12-13]。Szabo等[14]的研究就發現，HCT-116細胞的細胞液中和線粒體內均存在CBS。與預期相符，人結腸癌樣本勻漿和結腸癌細胞株勻漿均顯示硫化氫水平增高，而這種異常增高可被CBS抑制劑氨基氧乙酸所抑制，提示結腸癌中硫化氫的生成與CBS表達有關[12]。

結腸癌組織中的CBS表達上調，內源性硫化氫生成增加，其水平可達30 μmol/L[14]。與正常的結腸上皮細胞NCM356相比，結腸癌細胞株（HCT-116、HT-29和LoVo細胞）也表現出明顯的CBS表達上調和內源性硫化氫生成增加。運用RNA干擾技術敲減CBS基因或給予CBS抑制劑氨基氧乙酸后發現，HCT-116細胞的增殖、遷移和侵襲能力均受到抑制；在HCT-116細胞與內皮細胞共培養體系中，不僅內皮細胞的遷移受到抑制，而且腫瘤細胞的線粒體功能（耗氧量、三磷酸腺苷轉化率和呼吸儲備能力）和糖酵解也受到抑制。對裸鼠予以氨基氧乙酸干預，發現可通過抑制CD34+腫瘤的新生微血管密度而減少腫瘤血供，最終減緩結腸癌異種移植瘤的生長。這些研究結果[15]證實，結腸癌細胞中CBS表達上調生成的內源性硫化氫具有下述生物學效應：①維持結腸癌細胞的能量合成，從而支持腫瘤生長和增殖；②促進腫瘤血管生成和舒張血管，從而支持腫瘤的血供、氧供。

另有研究發現，給予低濃度的CBS變構激活劑S-腺苷-L-巰基蛋氨酸（S-adenosyl-L-mercaptomethionine， SAM）就可使得HCT-116細胞增殖加速[16]。CBS合成的硫化氫的促進細胞增殖和遷移的效應部分可能源自對磷脂酰肌醇3激酶信號通路的刺激，因為先前研究已顯示外源性硫化氫供體可通過激活此信號通路來促進HCT-116細胞的遷移[16]。CBS合成的硫化氫的另一部分效應源自對線粒體能量合成的刺激，而CBS抑制劑氨基氧乙酸可抑制HCT-116細胞的生物產能（包括線粒體電子傳遞和耗氧量增加）。氨基氧乙酸能夠抑制HCT-116細胞的糖酵解功能[15]，這可歸因于硫化氫對甘油醛-3-磷酸脫氫酶（糖酵解途徑中的一種必需酶）活性的刺激。CBS變構激活劑SAM對HCT-116細胞增殖的影響也是通過增強腫瘤細胞的生物產能實現的[10]。對攜帶HCT- 116細胞和人源性組織異種移植模型裸鼠的體內研究顯示，敲減CBS基因或給予CBS抑制劑氨基氧乙酸可顯著降低裸鼠腫瘤的生長速率。抑制CBS所產生的效應可能部分與腫瘤內機制（腫瘤細胞的代謝和信號轉導受到抑制）有關，部分可能還涉及到旁分泌機制。由于敲減CBS基因或給予氨基氧乙酸抑制了腫瘤微環境，腫瘤組織內的CD34+血管密度降低（提示腫瘤新生血管生成減少）。此外，在腫瘤實質內直接注入氨基氧乙酸可減少癌周血流，這也證實硫化氫具有局部的血管舒張作用[14]。除能抑制原發腫瘤生長外，對異種原位移植腫瘤模型的研究還發現，氨基氧乙酸與奧沙利鉑聯用具有協同抗腫瘤作用：氨基氧乙酸可顯著降低奧沙利鉑對2種結腸癌細胞系的半致死劑量，同時增加奧沙利鉑誘導的腫瘤細胞凋亡[17]。

2 外源性硫化氫與結直腸癌

機體內的硫化氫最初被認為是一種有害氣體，但現已認識到其作用有多效性。硫化氫對腸黏膜上皮細胞是“一把雙刃劍”，低水平（納摩爾到低微摩爾量級）時呈現有益效應，高水平（高微摩爾到毫摩爾量級）時則呈現有害效應[9]。Szabo等[14]研究發現，與正常組織相比，結腸癌組織內的硫化氫合成酶CBS表達明顯上調，內源性硫化氫生成顯著增加（可高達30 μmol/L）；此外，與正常結腸黏膜上皮細胞NCM356相比，結腸癌細胞株（HCT-116、HT-29和LoVo細胞）也表現出明顯的CBS表達上調和內源性硫化氫生成增加的現象。

不過，由于腸道菌群通過半胱氨酸代謝產生的硫化氫量遠較腸黏膜上皮內源性合成的硫化氫量多得多，故腸道細菌產生的外源性硫化氫對腸道健康的影響更值得關注[9]。目前已知的產硫化氫腸道細菌包括硫酸鹽還原菌、硫氧化菌和具核梭桿菌等。硫酸鹽還原菌屬于革蘭陰性厭氧菌，其能通過氨基酸和短鏈脂肪酸等多種底物產生硫化氫。腸道中定植的硫酸鹽還原菌主要有鞭毛蟲弧菌和脫硫弧菌等。脫硫弧菌與結腸黏膜上皮細胞共培養可提高培養液中的硫化氫水平，進而促進上皮細胞的炎性細胞因子表達[9]。在炎癥性腸病小鼠模型中，脫硫弧菌及其代謝物硫化氫還會促進結腸黏膜上皮的炎癌轉換。這些研究結果提示，在某些病理狀態下，腸道菌群代謝產生的外源性硫化氫與腫瘤的發生發展有著密切關聯[18]。

人體結腸中定植著1 200多種細菌，合計數量約達1×10¹²個。近年來，隨著對腸道微生態研究的日益深入，越來越多的研究發現結直腸癌患者存在著明顯的菌群異?，F象。例如，Yu等[19]運用宏基因組學技術分析了結直腸癌患者與正常人群的糞菌差異，發現具核梭桿菌、消化鏈球菌屬、微小芽孢桿菌和摩爾梭桿菌增多是結直腸癌患者最典型的腸道菌群變化，這種變化在早期結直腸癌患者中更為普遍。

硫化氫可經結腸細胞線粒體硫化物氧化單元轉化為三磷酸腺苷，這使得硫化氫成為結腸細胞的第一個能量底物。然而，當結腸內硫化氫水平超過結腸細胞線粒體硫化物氧化單元的氧化能力時，硫化氫會抑制線粒體的呼吸鏈，從而影響線粒體的能量代謝。此外，結腸內的硫化氫水平過高也會損害黏膜黏液層的完整性，從而表現出促炎作用。不過，極少量的內源性硫化氫具有抗炎作用，即硫化氫的鐘型效應取決于其在細胞內的具體水平[9]。在結直腸癌中，進展期腺瘤細胞的CBS表達明顯上調，這會促進腺瘤細胞的增殖活性和致癌性，同時增加腺瘤細胞對三磷酸腺苷的獲取能力；與之相反，小鼠模型中CBS基因的敲減可明顯減少化學誘變劑誘導的結腸異常隱窩灶的數量。激活內源性硫化氫生成和細胞外存在低水平的硫化氫（納摩爾到微摩爾量級）會促進結直腸癌細胞的增殖，給予外源性硫化氫供體以產生較高水平的硫化氫（毫摩爾量級）則可明顯降低腫瘤細胞增殖及其線粒體三磷酸腺苷合成的能力，但此時腫瘤細胞能通過Warburg效應增強糖酵解能力，從而不影響三磷酸腺苷的獲取和腫瘤細胞的活力。因此，內源性和外源性硫化氫是主要通過對結腸細胞能量代謝的影響參與宿主的腸道生理和病理過程的[20]。

腺瘤性息肉是結直腸癌的最常見癌前病變。對宏基因組學和代謝組學等研究數據的分析顯示，動態腸道細菌種群的變化對結直腸癌的發生發展有一定的影響。鑒于腸道菌群與宿主是不斷相互影響的，故可利用基因組尺度代謝這個數學框架模型來描述菌群與宿主在系統水平上的動態行為。Salahshouri等[21]通過建立人結直腸腺癌、腺瘤和健康對照3種情況下的腸道菌群數據模型，揭示了腸道菌群變化是如何影響腸腔內的代謝物的。研究結果顯示，腸道菌群的變化可導致腸腔內致突變代謝物（如硫化氫、一氧化氮、亞精胺和三甲胺等）的增加和丁酸鹽生成的減少，從而引發結腸上皮基因組突變并使腺瘤轉變為腺癌。此外，該研究還發現，結直腸癌相關的腸道菌群可經增加或減少某些代謝物（組胺、谷氨酰胺和丙酮酸等）的生成來促進炎癥反應和腫瘤的進展。換言之，調節腸道菌群可能是預防和治療結直腸癌的一種有效策略。

為了通過研究腸道腺瘤患者腸道菌群的變化來了解更多腺瘤癌變相關的早期事件，Hale等[22]分析了腺瘤和非腺瘤患者糞便菌群的16S rRNA測序數據，結果發現腺瘤患者腸道中嗜膽菌屬、脫硫弧菌屬等促炎細菌和多種擬桿菌屬的豐度明顯更高，而非腺瘤患者腸道中細孔菌、厚壁菌門（梭狀芽孢桿菌目）和放線菌門（雙歧桿菌科）的豐度更高。更重要的是，腺瘤的出現會增加初級和次級膽汁酸的產生，以及促進淀粉、蔗糖、脂質和苯丙氨酸的代謝，而膽汁酸生成和糖、蛋白質、脂質代謝的增加可以促進結腸內耐膽汁細菌（嗜膽菌屬、脫硫弧菌屬等）的生長。這些耐膽汁細菌可能產生遺傳毒性或炎性代謝物（硫化氫、次級膽汁酸等），這些代謝物在促進腺瘤癌變過程中起著重要作用。

3 硫化氫水平與結直腸癌預警

在結直腸癌中，CBS表達異常上調，硫化氫水平增高。硫化氫可通過自分泌和旁分泌機制促進腫瘤的生長和進展。然而，CBS-硫化氫軸是否會促進結直腸癌的發生，目前尚不清楚。Phillips等[23]的研究發現，腺瘤性息肉中的CBS表達上調，且腺瘤樣結腸上皮細胞系NCM356細胞中表達上調的CBS足以誘導結直腸癌細胞特征的代謝和基因表達譜，差異表達的代謝物（65個增加、20個減少）主要為糖酵解途徑、核苷戊糖磷酸化途徑的中間體和脂肪（包括磷脂、鞘脂和膽汁酸）的代謝產物。CBS表達上調可誘導NCM356細胞轉錄組的廣泛變化，差異表達基因數超過350個，這些基因與糖酵解、缺氧耐受和結腸癌細胞表型相關的基因組相吻合，包括受核因子-κB、K-RAS、p53和Wnt調控的基因，E-鈣黏蛋白基因敲除后下調的基因，以及與細胞外基質、細胞黏附和上皮-間質轉化增加相關的基因。在免疫功能低下的小鼠中，CBS催化的硫化氫的合成、代謝和轉化與NCM356細胞的生物能量增加、促增殖、促遷移和CBS依賴性腫瘤的發生相關。在CBS雜合（CBS+/-）小鼠中，敲減CBS基因能明顯減少誘變劑誘導的結腸異常隱窩灶數量。這些研究結果表明，CBS-硫化氫軸的激活可以促進結腸癌的發生。

鑒于硫化氫是一種不易直接測量的微量氣體信號分子，故目前還缺乏其在早期結腸癌中所起作用的直接證據。Nguyen等[24]進行了一項前瞻性隊列研究，每4年問卷調查1次納入人群的含硫微生物飲食（主要是指加工肉類）攝入頻率，以觀察含硫微生物飲食與結直腸癌發生的關聯。大量的加工肉類飲食與結直腸癌的發生發展相關，而混合蔬菜和豆類的攝入則可降低結直腸癌的發生率。研究發現，由于高頻攝入含硫微生物飲食，人腸道中43種參與硫代謝的細菌豐度增加，其中59 013例接受腸鏡檢查的個體存在罹患結直腸癌癌前病變的風險，并記錄到2 911例早發性結腸腺瘤。在調整了已確定的危險因素后，分析顯示較高的含硫微生物飲食評分與早發性結腸腺瘤風險增加相關。與含硫微生物飲食評分最低組人群相比，含硫微生物飲食評分最高的女性罹患早發性結腸腺瘤的風險顯著增加，且惡性程度可能更高（多為絨毛狀腺瘤或混合腺瘤）。該研究結果支持含硫微生物飲食與腸道硫代謝細菌的相互作用會促進早發性結直腸癌發生（50歲前就罹患結直腸癌）的觀點，而這種不良影響可能始于個體青少年時期便開始攝入高含硫微生物飲食。

有研究表明，通過檢測腸腔內由甲烷和硫化氫合成的甲硫醇水平可以區分結直腸癌患者與健康個體，且甲硫醇的水平與結直腸癌患者的Dukes分期呈正相關[25]。筆者團隊運用納庫倫呼氣分析儀檢測了結直腸癌、結直腸腺瘤患者口和鼻呼出氣中氫氣、甲烷、一氧化氮、硫化氫等不同氣體代謝物的水平，發現結直腸腺瘤、結直腸癌患者口和鼻呼出氣中的硫化氫水平均顯著高于健康個體。當鼻呼出氣中硫化氫>8 μmol/L時，預測結直腸腺瘤的靈敏度為56%，特異度為77%，受試者工作特征曲線下面積為0.721；當口呼出氣中硫化氫>24 μmol/L時，預測結直腸癌的靈敏度為66%，特異度為77%，受試者工作特征曲線下面積為0.724。硫化氫呼氣試驗作為一種新穎的非侵入性檢查方法，對結直腸腺瘤、結直腸癌的診斷具有一定的預警價值，尤以口呼出氣中硫化氫水平的預測價值更高[26]。

4 結語

目前研究已明確，結直腸癌患者存在著明顯的腸道菌群變化和CBS等硫化氫合成酶表達上調現象，造成體內硫化氫水平顯著增高。硫化氫既可能是新的結直腸癌診斷標志物，也有望成為新的結直腸癌治療靶點[27]。高微摩爾量級的硫化氫傾向于促進腫瘤的發生發展，其機制主要與其能夠促進腫瘤細胞血供、增強線粒體能量代謝和促進炎癥反應有關[28]。此外，初步研究提示，檢測口和鼻呼出氣中的硫化氫水平在結直腸癌及其癌前病變篩查和診斷方面有一定的價值。相信隨著對腸道菌群和硫化氫作用研究的深入，有望為結直腸癌的篩查與預警提供新的手段。

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