育齡期婦女多囊卵巢綜合征炎癥標志物與代謝紊亂的關系

【摘要】 目的：探討育齡期婦女多囊卵巢綜合征（PCOS）炎癥標志物與代謝紊亂的相關性。方法：回顧性分析2019年1月—2023年5月在吉林市化工醫院就診的300例PCOS育齡期患者和300例女性健康體檢者的臨床資料，PCOS育齡期女性患者納入PCOS病例組，女性健康體檢者納入對照組。比較兩組血清代謝和炎癥標志物的差異。同時采用Pearson相關系數分析PCOS病例組代謝和炎癥標志物的相關性。結果：PCOS病例組費里曼-高威（F-G）評分、促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、總睪酮（TT）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、空腹血漿胰島素（FINS）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6）水平均高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。PCOS患者血清CRP水平與LH、FSH、HOMA-IR均呈正相關（r=0.897、0.148、0.767，Plt;0.05），血清TNF-α與F-G評分、FINS、LH、FSH、HOMA-IR均呈正相關（r=0.994、0.402、0.453、0.136、0.399，Plt;0.05），血清IL-6水平與F-G評分、FINS、LH、FSH、TT、HOMA-IR均呈正相關（r=0.253、0.612、0.199、0.202、0.829、0.948，Plt;0.05）。結論：PCOS育齡期女性患者存在慢性炎癥和代謝紊亂，且炎癥標志物水平和代謝紊亂相關。

【關鍵詞】 多囊卵巢綜合征 C反應蛋白 降鈣素原 腫瘤壞死因子-α 白細胞介素-6

Association between Inflammatory Markers and Metabolic Disorders in Women of Reproductive Age with Polycystic Ovary Syndrome/CHEN Lei， LI Jianing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： 0-101

[Abstract] Objective： To explore the correlation between inflammatory markers and metabolic disorders in women of reproductive age with polycystic ovary syndrome. Method： Clinical data of 300 PCOS patients of childbearing age and 300 female health examination subjects treated in Jilin Chemical Industry Hospital from January 2019 to May 2023 were retrospectively analyzed. PCOS female patients of childbearing age were included in the PCOS case group， and female health examination subjects were included in the control group. Serum metabolic and inflammatory markers were compared between the two groups. At the same time， Pearson correlation coefficient was used to analyze the correlation between metabolic and inflammatory markers in PCOS patients. Result： The levels of Ferriman-galway （F-G） score， luteinizing hormone （LH）， follicle stimulating hormone （FSH）， total testosterone， homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）， fasting plasma insulin （FINS）， C reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） in PCOS cases group were higher than those of control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Serum CRP levels in PCOS patients were positively correlated with LH， FSH， HOMA-IR （r=0.897， 0.148， 0.767， Plt;0.05），" serum TNF-α was positively correlated with F-G score， FINS， LH， FSH， HOMA-IR （r=0.994， 0.402， 0.453， 0.136， 0.399， Plt;0.05）， serum IL-6 level was positively correlated with F-G score， FINS， LH， FSH， TT， HOMA-IR （r=0.253， 0.612， 0.199， 0.202， 0.829， 0.948， Plt;0.05）. Conclusion： PCOS women of reproductive age have chronic inflammatory and metabolic disorders， and the levels of inflammatory markers are related to metabolic disorders.

[Key words] Polycystic ovary syndrome C reactive protein Procalcitonin Tumor necrosis factor-α Interleukin-6

First-author's address： Laboratory Department， Jilin Chemical Industry Hospital， Jilin 132000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.023

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種高度公認的復雜內分泌疾病，嚴重損害育齡女性健康。PCOS臨床表現為多毛癥、月經失調或周期異常、不孕癥和胰島素抵抗（IR）等。育齡期PCOS婦女妊娠復雜，心血管、焦慮、糖尿病前期和抑郁癥風險較高[1]。全球PCOS的發病率為2%～26%[2]。PCOS的具體病因尚不清楚。近幾年發表的研究表明炎癥可能是PCOS的潛在危險因素。炎癥標志物水平的平衡對于維持卵巢功能十分重要。已有研究發現

C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）是觸發PCOS免疫機制的標志[3]，PCOS患者CRP和PCT升高，反映了該疾病中存在慢性低度炎癥。而TNF-α和IL-6與PCOS患者胰島素抵抗密切相關，IL-6直接負責刺激肝CRP合成[3]。有關炎癥標志物與PCOS及其代謝紊亂的研究很少，本研究旨在提供有關炎癥標志物與PCOS代謝紊亂之間關系的最新研究結果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2023年5月于吉林市化工醫院就診的300例PCOS育齡期女性患者和300例女性健康體檢者的臨床資料，PCOS育齡期女性患者納入PCOS病例組，女性健康體檢者納入對照組。納入標準：（1）PCOS病例組符合Rotterdam PCOS診斷標準[4]，月經稀發或慢性無排卵（月經初潮后至少兩年）、高雄激素血癥的臨床生化參數及單個卵巢體積大于10 cm3。（2）PCOS病例組在過去6個月內沒有接受PCOS治療。（3）對照組月經周期正常，沒有高雄激素血癥的跡象，超聲檢查卵巢形態正常。排除標準：（1）就診前3個月有激素或影響研究結果的藥物服用史；（2）妊娠期或哺乳期；（3）有惡性腫瘤并放化療治療；（4）先天性閉經或不孕。該研究方案得到吉林市化工醫院醫學倫理委員會的批準（批準號：20190101），并獲得所有參與者的書面知情同意書。

1.2 方法

兩組在月經第2天或第3天來醫院采集空腹靜脈血10 mL于肝素抗凝管中，3 000 r/min，10 min離心分離血清，于-70 ℃冷凍保存。在口服溶于200～300 mL水后的75 g無水葡萄糖后，分別于0、60、120 min采集血樣進行口服葡萄糖耐量檢測。如果需要，在基礎檢測結束后，可分別進行地塞米松片（生產廠家：廣東南國藥業有限公司，批準文號：國藥準字H44024618，規格：0.75 mg）抑制皮質醇檢測或使用注射用促皮質素（生產廠家：上海第一生化藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31022101，規格：25單位）刺激17-羥孕酮（17-OHP）檢測，以排除庫欣綜合征或腎上腺皮質增生。登記時采集患者詳細的病史，包括月經周期模式、時間特征和多余毛發生長的嚴重程度、藥物攝入量、代謝性疾病家族史等。

激素、胰島素、PCT、TNF-α及IL-6水平的分析通過化學發光免疫分析法測定（邁瑞CL8000i，深圳邁瑞）。血糖、CRP水平分別通過己糖激酶法和乳膠增強免疫比濁法測定（貝特曼AU5821，美國貝特曼）。具體操作參照試劑說明書進行，敏感度、特異度、批間和批內變異系數均在規定限度內。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床檢查指標。包括測量體重、身高、腰圍和臀圍、血壓和費里曼-高威（F-G）評分。F-G評分對身體不同部位的毛發分布進行評分，包括上唇、下巴、胸部、上腹部、下腹部、上臂、大腿、小腿和背部等9個部位。每個部位的評分范圍為0～4分：0分表示無毛發；1分表示少量毛發；2分表示中等量毛發；3分表示多毛；4分表示非常多毛；總分范圍為0～36分。通過對這些部位的毛發進行評估并相加，可以得出F-G總分，以判斷多毛癥的嚴重程度[5]。F-G評分由1名觀察者完成，得分越高多毛癥程度越嚴重。（2）血糖、血脂和胰島素抵抗指標。包括空腹血糖（FPG）、餐后

1 h血糖、餐后2 h血糖、血漿總膽固醇、血漿甘油三酯、空腹血漿胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）；其中HOMA-IR=FPG×FINS/22.5（穩態模型）[6]。（3）促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、總睪酮（TT）。（4）炎癥標志物。CRP、PCT、TNF-α和IL-6等指標。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗。PCOS病例組代謝和炎癥標志物的相關性分析采用Pearson相關系數檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床檢查指標比較

PCOS病例組月經周期數、腰臀比均低于對照組，體重指數、腰圍、臀圍、腰臀比、F-G評分均高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組血糖、血脂和胰島素抵抗指標比較

兩組FPG、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖、總膽固醇、甘油三酯比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；PCOS病例組FINS、HOMA-IR均高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組激素水平比較

PCOS病例組LH、FSH、TT均高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；兩組LH/FSH比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表4。

2.5 兩組炎癥標志物水平比較

PCOS病例組CRP、PCT、TNF-α及IL-6水平均高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表5。

2.6 PCOS患者組炎癥標志物與代謝指標的相關性

Pearson相關系數分析顯示，PCOS育齡期女性患者血清CRP水平與LH、FSH、HOMA-IR呈正相關（Plt;0.05）；PCOS育齡期女性患者血清TNF-α與F-G評分、FINS、LH、FSH、HOMA-IR呈正相關（Plt;0.05）；PCOS育齡期女性患者血清IL-6水平與F-G評分、FINS、LH、FSH、TT、HOMA-IR呈正相關（Plt;0.05）。見表6。

3 討論

本研究結果顯示，PCOS育齡期女性患者血清CRP、PCT、TNF-α及IL-6水平均高于對照組，且與多種代謝相關指標呈正相關。研究結果提示PCOS育齡期女性患者炎癥標志物在其發病機制中可能發揮重要作用。CRP是一種由肝臟在TNF-α和IL-6等炎癥促進分子的觸發下產生的急性期蛋白[7-8]。CRP在PCOS情況下會升高，有研究表明，在PCOS受試者（肥胖和非肥胖）中觀察到CRP水平升高[9-10]。PCOS患者CRP水平持續升高也會誘發PCOS女性炎癥，從而增加患2型糖尿病和心血管疾病的風險[11-12]。PCT是降鈣素的前體，不僅由甲狀腺的神經內分泌C細胞和肺的K細胞產生，而且還由多種細胞類型和許多器官響應促炎刺激而產生[13]。PCOS患者的血清PCT水平顯著升高，表明體內可能有慢性炎癥的存在。另外，血清PCT水平可以提示PCOS患者內分泌和代謝紊亂的嚴重程度，如肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥和脂質代謝異常[14]。多效信號分子TNF-α由中性粒細胞、活化的巨噬細胞及卵巢中的成纖維細胞和內皮細胞自然產生[15]。有研究報道，在PCOS婦女（不孕癥）中，TNF-α在卵泡灌洗液中的表達高于血清中的水平[16]。這表明PCOS女性中存在免疫微環境紊亂。監測TNF-α水平有助于預測PCOS女性患代謝綜合征的風險。IL-6是一種多效信號分子，由多種細胞產生，它調節性腺類固醇的分泌、著床、黃體的功能和胚胎的發育[17]。IL-6的活性由某些促炎癥分子（如TNF-α、γ干擾素和白細胞介素-1）誘導[18]。卵巢血管生成中IL-6水平升高可誘導卵泡膜細胞血管形成[19]。已有研究顯示血清IL-6在卵巢過度刺激綜合征患者中顯著升高[19]。因此，CRP、PCT、TNF-α及IL-6水平的升高可以解釋其可作為PCOS育齡期女性患者的炎癥標志物，也是其長期代謝紊亂的有用標志。炎癥與肥胖、心血管疾病、胰島素抵抗和糖尿病有關，這都是PCOS代謝紊亂的體現。研究表明，抗炎和促炎細胞因子水平失衡可能導致卵巢功能障礙、類固醇生成改變和卵泡成熟受損[20]。

既往研究闡明，患有PCOS的女性超敏C反應蛋白（hs-CRP）和PCT濃度升高。較高的hs-CRP和PCT水平作為慢性炎癥的標志，與內臟肥胖和中央脂肪分布的關系比PCOS本身的關系更大[7]。這可以解釋為：脂肪組織是促炎因子，如IL-6、TNF-α和PCT的表達位點。也有研究發現，PCT作為慢性低度炎癥診斷的標志物，比其他臨床實踐中常用的標志物，如CRP或白細胞和中性粒細胞計數，甚至比促炎細胞因子如TNF-α、IL-6或IL-8反應的更早、更特異、更可靠[21]。這可能是因為在炎癥反應中，血清PCT比CRP上升得更快，并且隨著炎癥消退，血清PCT下降得更快。這些研究發現進一步印證了本研究的結果。

由于許多研究將PCOS視為一種代謝紊亂，因此他們只關注PCOS與糖尿病和肥胖的關系。在PCOS相關的慢性炎癥方面尚未進行足夠的研究。以后臨床研究實踐中還可以考慮關注PCOS與炎癥標志物之間的關系，以建立對該疾病新的治療或管理方法。進而可以找到針對PCOS慢性炎癥的新藥。但由于本研究采用的是病例-對照研究類型，其結果尚不足以做出因果定論，炎癥因子在PCOS的發生、發展過程中的作用機制還未完全了解清楚，需要精心策劃的前瞻性研究來探索炎癥因子在PCOS中的重要作用。

綜上所述，血清CRP、降鈣素原、TNF-α及IL-6在育齡期PCOS女性患者中顯著升高且與其代謝紊亂有關，提示育齡期PCOS女性患者可能存在慢性炎癥并導致其代謝紊亂。但具體的分子機制還需要更深入的研究和驗證。在進一步分析炎癥標志物與PCOS之間關系的基礎上，臨床可嘗試探索潛在的治療策略，為患者的健康帶來積極的影響。

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（收稿日期：2024-04-17） （本文編輯：馬嬌）