豬傳染性胃腸炎的致病機制和防控進展

摘要：豬傳染性胃腸炎（TGE）是一種常見的豬急性傳染病，由豬傳染性胃腸炎病毒（TGEV）引起，多發生于仔豬，癥狀表現為嘔吐、腹瀉和脫水等，嚴重時可導致死亡，給養殖業帶來極大危害。本文從基因組結構、致病機制、病毒的傳播和預防等方面對TGEV的研究進展進行綜述，有助于更好地理解和認識TGEV，期望為TGEV的防控提供參考。

關鍵詞：豬傳染性胃腸炎；致病機制；防控

豬傳染性胃腸炎（Transmissible gastroenteritis of swine，TGE）是由豬傳染性胃腸炎病毒（Transmissible gastroenteritis of swine virus，TGEV）引起的一種急性胃腸道傳染病，各個年齡階段的豬均易染。它主要發生于2周齡內仔豬，臨床癥狀表現為嘔吐、嚴重腹瀉和脫水等，嚴重時可導致死亡，2周齡以上的豬癥狀較輕微，主要表現為食欲不振、輕度腹瀉和生長遲緩等。該病于1933年首次在美國伊利諾伊州被報道，1956年首次在我國被報道，如今世界各地均有TGE暴發，TGE已成為導致世界各國仔豬早期死亡的重要疫病之一，嚴重危害了豬業安全，造成巨大的經濟損失。

1 TGEV基因組結構

TGEV屬于不分節段的單股正鏈RNA病毒，有多種形態，有囊膜，可在pH2～9條件下穩定存活24h，耐受胃酸環境。TGEV的基因組結構排列為5，-UTR-ORF1a-ORF1b-S-ORF3a-ORF3b-E-M-N-ORF7-3′UTR，基因組5’端的ORF1a和ORF1b約20kb，占整個基因組的2/3，編碼病毒的復制—轉錄酶，3’端含有ORF2-ORF7，約8.3kb，占整個基因組的1/3[1]。ORF2編碼纖突蛋白（S），參與識別和結合宿主受體；ORF4編碼小膜蛋白（E），對病毒粒子包膜形態發生具有重要作用；ORF5編碼膜蛋白（M），在高爾基體中啟動病毒粒子組裝；ORF6編碼核衣殼蛋白（N），能誘導細胞凋亡[2]。ORF3在S和E基因中間，包括ORF3a和ORF3b，與ORF7分別編碼非結構蛋白。TGEV與分節段的RNA病毒相似，具有很高的重組率[3]。

2 TGE致病機制

TGEV表面的吸附蛋白與細胞受體匹配，吸附于宿主細胞，通過融合細胞膜和內吞作用侵入宿主細胞，S蛋白與豬氨基肽酶N（pAPN）等不同受體結合，病毒包膜和衣殼經過蛋白酶水解后脫落，將遺傳物質釋放到宿主細胞中[4]。TGEV的S蛋白上存在唾液酸的結合位點，可與刷狀緣膜的黏蛋白結合，并使紅細胞凝集。唾液酸的結合是一個動態過程，病毒可能會從某些唾液酸中分離出來，附著在其他唾液酸上，病毒粒子以這種方式通過黏液層，到達上皮細胞頂端膜中的細胞受體pAPN中。與黏蛋白型糖蛋白的結合，有助于病毒克服黏液屏障，防止病毒粒子因腸道蠕動而丟失，延長病毒在腸道中的停留時間，使PGEV在不利情況下仍可感染宿主[5]。TGEV通過限制細胞mRNA的翻譯促進病毒蛋白的合成，調節宿主翻譯機制，抵御宿主細胞的先天抗病毒免疫反應。Wang等[6]研究發現，TGEV病毒在機體內進行合成、折疊與修飾，導致內質網應激，X盒結合蛋白1（Xbp1s）高度表達，對miR-27b-3p產生抑制作用。TGEV通過IRE1通路負反饋調節細胞因子信號傳導，逃避宿主免疫監視，對宿主造成嚴重損傷。TGEV的N蛋白是唯一被磷酸化的蛋白，可有效提高病毒的復制和轉錄。它能夠破壞細胞質分裂，引起細胞分裂異常，通過激活p53信號傳導誘導S期、G2/M期細胞周期停滯和細胞凋亡，抑制細胞增殖，為病毒裝配提供足夠的時間和環境，發揮細胞病變效用[7]。最后N蛋白包裹TGEV的RNA基因組形成核衣殼，與S蛋白、E蛋白和M蛋白組裝形成子代病毒，再通過囊泡運輸到宿主細胞外完成病毒的組裝及釋放。

TGEV可在呼吸系統和小腸中復制，降低緊密連接蛋白Occludin、ZO-1和黏著連接蛋白E-cadherin的表達，破壞腸道上皮細胞結構的完整性，損害腸道屏障功能，引起小腸絨毛變短和萎縮[8]。TGEV感染豬小腸黏膜上皮細胞后，降低Na+-K+-ATP和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，破壞細胞正常滲透壓的維持和營養物質的吸收，引起細胞凋亡[9]。TGEV與Na+/H+交換蛋白（Na+/H+exchanger-3，NHE3）結合，顯著降低NHE3的表達和活性，抑制小腸上皮細胞Na+的轉運和吸收，腸上皮細胞營養物質和水電解質大量流失，引起腸道滲透壓升高，導致豬腹瀉脫水甚至死亡[10]。

TGEV誘導發生嚴重的炎癥反應，釋放一系列炎性因子和干擾素，激活機體抗病毒免疫應答反應。炎性因子可以刺激機體的免疫應答反應，但過量時容易誘發嚴重局部損傷。NF-κB是炎癥的關鍵調節因子，TGEV通過NF-κB信號通路促進IL-6、IL-8、IL-1β、IFN-α和TNF-α等炎癥因子的表達，擴大炎性反應，損害機體。TGEV的MAPK信號通路包括ERK、JNK和p38 MAPK等，介導細胞增殖、分化與凋亡，參與炎癥反應，破壞腸上皮細胞緊密連接完整性。TGEV感染激活非折疊蛋白應答的IRE1α信號通路，通過調控miR-30a-5p提高細胞因子信號抑制物SOCS1和SOCS3的表達水平，抑制干擾素的抗病毒效應，使病毒仍能夠進行高效感染與復制。

3 TGE流行病學

TGEV僅在豬身上致病，貓、狗、鳥類、蒼蠅等動物攜帶而不致病，但是這些動物可能會作為媒介將病毒傳播至豬群，導致豬的感染。感染豬只可通過直接接觸、共享食物和水、共同生活環境等方式傳播TGEV，也可通過呼吸道分泌物、嘔吐物、糞便、乳汁等方式進行傳播。TGEV較穩定，易附著在車輛、飼料或其他物體表面造成間接傳播。感染的母豬也會通過分娩進行垂直傳播。TGEV季節性明顯，在氣溫寒冷、潮濕的冬春季節特別穩定，因此多發于秋冬交會和冬春交會季節。經歷暴發性流行后，出生仔豬和易感豬增加，TGEV仍會在豬場內長期持續存在，并呈地方性傳播。

4 TGE防控措施

4.1 生物安全措施

由于人類和物品都可能攜帶TGEV，車輛與人員進入場區前應進行嚴格消毒。應控制人員流動，減少與其他豬場的接觸，做好生物安全區的劃分和滅蚊、滅蠅、滅鼠工作，定期對豬舍地面、飼養設施和工具等進行清潔和消毒，防止病原體的傳播。豬舍要建立自繁自養制度，各批次豬全進全出，防止混合交叉感染。建立嚴格的引種隔離制度，在冬季時減少引種，實行嚴格檢疫，引進種豬經隔離后再進行引種與混群。

4.2 科學飼養管理

TGE在低溫潮濕時更容易傳染，要注重仔豬的防寒保暖，通過安裝電暖器、提供溫暖墊料等方式調節豬舍的溫度，防止仔豬因受冷影響健康。適當增加飼養密度可升高豬舍溫度，但過密也會增加環境應激因素，導致豬群處于亞健康狀態，因此要保持科學合理的飼養密度。豬舍要定期通風換氣，防止二氧化碳、氨氣的累積，保持飼養環境、飼料和水質的清潔，防止病原菌的滋生與傳播。

4.3 疫苗接種預防

目前TGE較難治愈，主要采用疫苗接種進行預防。TGEV滅活疫苗是生產上應用最廣泛的一種疫苗，它的安全性很高，但是刺激小腸黏膜產生的免疫球蛋白A（IgA）水平較低，因此也常與弱毒疫苗配合使用。弱毒疫苗的成本低、免疫期長，但是效果不穩定，對保存環境要求較高且具有毒力返強和散毒的風險。TFE的弱毒株主要有華毒疫苗株、TGE-Vac株、CKP株、B1-30疫苗株和T0163株等，因TFE常與豬流行性腹瀉等其他疾病混合感染，弱毒疫苗主要以二聯或三聯的形式應用于臨床。隨著分子生物學的發展，TGEV基因工程疫苗越來越受到青睞，它的主要研究方向為口服疫苗，具有成本低、存儲方便、安全性高的優勢。S蛋白能誘導產生中和抗體，免疫病毒的侵害，因此常用S基因作為抗原基因研發TGEV基因工程疫苗。TGEV基因工程疫苗的研究重點在于提高外源基因的表達，目前已通過腺病毒、細菌、轉基因植物和DNA疫苗等載體對S蛋白進行表達，這些載體各有優缺點，但不能同時滿足大量表達S蛋白、S蛋白有效翻譯后修飾折疊和抵抗胃腸道消化降解S蛋白這三種條件。基因工程疫苗正逐漸成為TGEV防治的重點關注領域，取得了良好的應用效果，具有廣闊的市場前景。

5 總結與展望

TGEV的致病機制較為復雜，它編碼結構蛋白與非結構蛋白，破壞腸道黏膜，通過多種通路逃避天然免疫反應，且病毒基因會發生變異，較難進行普遍治療。目前主要通過生物安全措施和疫苗對TGEV加以預防控制。未來仍需繼續推動TGEV致病機制的研究，不斷加深對TGEV的認知了解，為疫苗的創新研發提供理論支撐，更好地進行TGEV的防治，降低TGEV的發生率和死亡率，推動養殖業的健康發展。

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