達格列凈聯合利拉魯肽對肥胖2型糖尿病患者糖脂代謝指標及胰島功能的影響

【摘要】 目的：探討達格列凈聯合利拉魯肽對肥胖2型糖尿病（T2DM）患者糖脂代謝指標及胰島功能的影響。方法：選取2019年6月—2024年4月蚌埠醫科大學第二附屬醫院收治的102例肥胖T2DM患者，隨機分為對照組（n=50）、聯合組（n=52）。對照組采用利拉魯肽治療，聯合組采用利拉魯肽聯合達格列凈治療。比較兩組體重指數（BMI）、腰圍、糖脂代謝指標、胰島功能及不良反應發生率。結果：治療12周后，兩組BMI、腰圍、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）水平均低于治療前，且聯合組上述各項指標均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：達格列凈聯合利拉魯肽治療肥胖T2DM具有良好的減重效果，能有效調節機體糖脂代謝，改善胰島功能，且安全性良好。

【關鍵詞】 肥胖 2型糖尿病 達格列凈 利拉魯肽 糖脂代謝 胰島功能

Effects of Dapagliflozin Combined with Liraglutide on Glucose and Lipid Metabolism Indexes and Islet Function in Obese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus/HE Chengcheng， ZHENG Delu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 00-004

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Dapagliflozin combined with Liraglutide on glucose and lipid metabolism and islet function in obese type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients. Method： A total of 102 obese T2DM patients admitted to Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical University from June 2019 to April 2024 were selected and randomly divided into control group （n=50） and combination group （n=52）. The control group was treated with Liraglutide， and the combination group was treated with Liraglutide combined with Dapagliflozin. Body mass index （BMI）， waist circumference， glucose and lipid metabolism indexes， islet function and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After 12 weeks of treatment， BMI， waist circumference， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial plasma glucose （2 h PG）， fasting insulin （FINS） and homeostasis model assessment for insulin resistance （HOMA-IR） levels in both groups were lower than those before treatment， and the above indexes in the combined group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Liraglutide has a good effect on weight loss in obese T2DM， can effectively regulate the body's glucose and lipid metabolism， improve the function of pancreatic islets， and has good safety.

[Key words] Obese Type 2 diabetes mellitus Dapagliflozin Liraglutide Glycolipid metabolism Islet function

First-author's address： Department of Endocrinology， Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical University， Bengbu 233000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.001

2型糖尿病（T2DM）是臨床常見代謝綜合征，據報道，2021年全球糖尿病患病人數達5.37億人，其中我國為1.41億人，約占全球報告總人數的26.2%，預計到2045年全球將達到7.83億人，已成為嚴重公共衛生問題[1]。肥胖是T2DM重要的危險因素，同時二者之間可形成惡性循環，進一步增加胰島素抵抗，加劇血糖控制難度[2]。目前，臨床針對肥胖T2DM多采用藥物對癥治療，其中鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT2）抑制劑和胰高血糖素樣肽（GLP1）受體激動劑均被臨床證實在調控機體血糖方面表現出獨特的優勢。達格列凈是一種高選擇性SGLT2抑制劑，可通過減少尿糖重吸收，發揮良好的控糖作用[3-4]。利拉魯肽與天然GLP1的同源性高達97%，能夠通過抑制α細胞分泌胰高血糖素，促進胰島β細胞分化，有效改善胰島功能并調節糖脂代謝[5-6]。鑒于此，本研究旨在探討上述兩種藥物聯合應用對肥胖T2DM的治療效果，以及對患者糖脂代謝指標及胰島功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2024年4月蚌埠醫科大學第二附屬醫院收治的102例肥胖T2DM患者。納入標準：（1）均符合T2DM臨床診斷標準[7]，體重指數（BMI）≥30 kg/m2；（2）入組前1個月無SGLT2、GLP1類藥物治療史；（3）未合并糖尿病酮癥等嚴重并發癥。排除標準：（1）合并嚴重心腦血管疾病；（2）肝、腎等臟器功能嚴重不全；（3）合并惡性腫瘤，預計生存時間lt;3個月；（4）對本研究用藥過敏；（5）依從性差，不能配合用藥治療。隨機分為對照組（n=50）、聯合組（n=52）。本研究經蚌埠醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批；患者均知情受試，簽署相關文件。

1.2 方法

兩組均加強糖尿病健康教育，飲食、運動指導及血糖監測等；對照組采用利拉魯肽注射液（生產廠家：Novo Nordisk A/S，批準文號：國藥準字J20160037，規格：3 mL︰18 mg）皮下注射治療，初始用藥劑量為0.6 mg/次，1次/d，根據患者血糖控制情況，1周后調整為1.2 mg/次，1次/d，最大用藥劑量不超過1.8 mg/次，1次/d。聯合組采用利拉魯肽聯合達格列凈治療，利拉魯肽用法用量同對照組，另外口服達格列凈片（生產廠家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，批準文號：國藥準字H20170120，規格：10 mg）治療，10 mg/次，1次d。兩組治療均持續12周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）BMI、腰圍：于治療前、治療12周后測量并記錄兩組身高、體重、腰圍，比較BMI、腰圍水平差異。（2）糖脂代謝指標比較：于治療前、治療12周后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min，15 cm）10 min，采用7600型全自動生化分析儀（日立公司）檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平，并采用電子血糖儀測定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）。（3）胰島功能比較：取上述血清標本，采用化學發光法檢測空腹胰島素（FINS），計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。（4）安全性評價：記錄兩組腹痛、腹瀉等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 26.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男31例，女19例；年齡41～74歲，平均（56.37±4.03）歲；病程2～8年，平均（4.30±0.69）年。聯合組男32例，女20例；年齡40～72歲，平均（56.18±4.06）歲；病程2～9年，平均（4.35±0.72）年。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組BMI、腰圍比較

治療前，兩組BMI、腰圍水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療12周后，兩組BMI、腰圍水平均低于治療前，且聯合組BMI、腰圍水平均低于對照組（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組糖脂代謝指標比較

治療前，兩組FPG、2 h PG、TC、TG水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療12周后，兩組FPG、2 h PG、TC、TG水平均低于治療前，且聯合組各項指標水平均低于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組胰島功能比較

治療前，兩組FINS、HOMA-IR水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療12周后，兩組FINS、HOMA-IR水平均低于治療前，且聯合組各項指標水平均低于對照組（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.072，P=0.789），見表4。

3 討論

近年來，隨著我國人口老齡化的加劇及生活、飲食習慣的改變，T2DM的發病率呈不斷遞增趨勢，尤其是肥胖人群長期脂肪堆積可引起胰島素抵抗，從而增加T2DM的發生風險。據報道，超重和肥胖人群占T2DM發病總人數的44%，二者之間會形成惡性循環，不僅會增加臨床治療難度，同時也是導致患者預后不良的重要原因[8]。因此，積極探索安全、高效的治療方案，以提高控糖效果尤為重要。

達格列凈、利拉魯肽均是臨床治療T2DM的重要藥物，前者屬于SGLT2抑制劑，可通過選擇性抑制SGLT2，增加尿葡萄糖排泄，發揮降低血糖的作用[9-10]。也有藥理學研究表明，達格列凈具有改善心肌代謝、抑制心肌重構等多種潛在的心血管保護作用[11]。利拉魯肽屬于長效GLP-1類似物，其半衰期相對較長，可作用于胰腺α、β細胞及中樞神經等多個部位，有效調節機體血糖水平，同時還具有良好的減重優勢[12-14]。本研究結果顯示，治療12周后聯合組BMI、腰圍及糖脂代謝指標FPG、2 h PG、TC、TG改善效果均優于對照組。說明肥胖T2DM應用達格列凈聯合利拉魯肽治療能夠強化降糖作用，還具有減輕體重、調節血脂代謝的作用。考慮原因可能是，達格列凈能夠通過阻滯SGLT2而降低原尿中鈉和葡萄糖的重吸收，實現平穩血糖的作用，此外其降糖不依賴胰島素，在抑制尿糖重吸收的同時可通過能量消耗而分解脂肪，從而使體內脂肪含量減少；而利拉魯肽能刺激葡萄糖依賴性胰島素釋放，延緩腸壁細胞對葡萄糖的吸收，從而抑制胰高血糖素分泌，同時還對食欲中樞有良好的抑制作用，以促進胃排空延遲；兩藥聯合應用可發揮協同作用，在起到減重的疊加效應的同時，有效調控糖脂代謝[15-16]。

胰島素抵抗是T2DM的主要發病機制，尤其是合并肥胖患者長期、大量脂肪堆積，可分解產生大量TC，隨游離脂肪酸攝入增加，導致胰島素介導的糖異生受損，進一步引起糖脂代謝失衡而加速病情進展。除此之外，當機體存在外周胰島素抵抗時，胰島β細胞胰島素分泌通常呈代償性的亢進狀態。因此，針對肥胖T2DM患者需要及時糾正胰島功能的損傷[17-18]。本研究中，聯合組治療12周后，胰島功能各項指標水平均相較于對照組處于更低水平。吳立華等[19]研究報道，達格列凈聯合利拉魯肽可發揮良好的“胰島素節約效應”，降低HOMA-IR水平，這與本研究結果相符。分析原因認為：達格列凈可通過阻斷腎小管對葡萄糖的再吸收，促進人體葡萄糖通過尿液排泄，進而穩定血糖水平；利拉魯肽可作用于胰島β細胞和α細胞，通過抑制細胞凋亡、促進胰島β細胞分化發揮保護胰島功能的目的；兩藥聯合應用可進一步提高對胰島素的敏感性，逆轉胰島功能損傷的惡性循環。另外，本研究中兩組不良反應發生率比較無明顯差異。提示達格列凈聯合利拉魯肽對肥胖T2DM治療是安全可靠的，這與既往研究報道一致[20]。

綜上所述，達格列凈聯合利拉魯肽對肥胖T2DM具有良好的減重效果，能有效調節機體糖脂代謝，改善胰島功能，且安全性良好。

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（收稿日期：2024-09-13） （本文編輯：馬嬌）