利妥昔單抗治療對特發性膜性腎病患者臨床效果及安全性的影響

【摘要】 目的：分析利妥昔單抗治療特發性膜性腎病的效果及安全性。方法：回顧性分析上饒市人民醫院腎內科2022年1月—2023年5月收治的62例特發性膜性腎病患者的臨床資料，所有患者均初始進行利妥昔單抗治療。記錄患者治療前及治療后1、3、6、12個月的24 h尿蛋白定量、血肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）、抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體、CD19+ B細胞計數，并分析臨床療效和安全性。結果：治療后3、6、12個月患者的24 h尿蛋白定量較治療前均下降，ALB較治療前均上升，治療后1、3、6、12個月患者的抗PLA2R抗體、CD19+ B細胞計數較治療前均顯著下降，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；治療后12個月，62例特發性膜性腎病患者完全緩解35例，占比56.45%；部分緩解24例，占比38.71%；未緩解3例，占比4.84%；總有效59例，占比95.16%；治療期間，62例特發性膜性腎病患者中僅2例發生輸液反應，減慢輸液速度后好轉。結論：利妥昔單抗治療特發性膜性腎病安全有效。

【關鍵詞】 利妥昔單抗 特發性膜性腎病 腎功能

Effects of Rituximab on Clinical Efficacy and Safety of Patients with Idiopathic Membranous Nephropathy/XU Qian， HUANG Cui， WAN Junhong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 0-039

[Abstract] Objective： To analyze the clinical efficacy and safety of Rituximab in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Method： The clinical data of 62 patients with idiopathic membranous nephropathy admitted to Department of Nephrology， Shangrao People's Hospital from January 2022 to May 2023 were retrospectively analyzed. All patients were initially treated with Rituximab. 24 h urinary protein quantity， serum creatinine （Scr）， albumin （ALB）， anti-phospholipase A2 receptor （PLA2R） antibody， and CD19+ B cell count of patients were recorded before treatment and 1， 3， 6， and 12 months after treatment， and the clinical efficacy and safety were analyzed. Result： 3， 6 and 12 months after treatment， the 24 h urinary protein quantity of patients was decreased compared with that before treatment， and ALB was increased compared with that before treatment， 1， 3， 6 and 12 months after treatment， the anti-PLA2R antibody and CD19+ B cell count of patients were significantly decreased compared with those before treatment， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. 12 months after treatment， 35 of 62 patients with idiopathic membranous nephropathy had complete remission， accounting for 56.45%; there were 24 cases with partial remission， accounting for 38.71%; there were 3 cases without remission， accounting for 4.84%， and a total of 59 cases were effective， accounting for 95.16%. During the treatment period， only 2 of 62 patients with idiopathic membranous nephropathy had an infusion reaction， which improved after slowing down the infusion speed. Conclusion： Rituximab is safe and effective in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.

[Key words] Rituximab Idiopathic membranous nephropathy Renal function

First-author's address： Department of Nephrology， Shangrao People's Hospital， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.009

特發性膜性腎病起病隱匿，較難引起患者警惕，發病后患者多表現為蛋白尿、鏡下血尿（少數肉眼血尿）、高血壓、水腫等癥狀，嚴重者可能伴有胸腔積液、腹水，隨著疾病進展至終末期，則可能危及患者生命[1-2]。對于特發性膜性腎病患者，臨床常采用對癥治療、糖皮質激素及免疫抑制治療等，但效果不夠理想。近年，隨著利妥昔單抗在自身免疫性疾病中的廣泛應用，特發性膜性腎病得到了更好的治療機會，但利妥昔單抗在特發性膜性腎病中的具體療效、安全性尚需進一步探討[3-4]。基于此，本研究對上饒市人民醫院收治的特發性膜性腎病患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討利妥昔單抗治療特發性膜性腎病的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院腎內科2022年1月—2023年5月收治的62例特發性膜性腎病患者。納入標準：（1）特發性膜性腎病符合文獻[5]《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》中的診斷標準，經癥狀體征、實驗室檢查、影像學檢查等確診；（2）年齡≥18歲；（3）入組前1個月未行治療；（4）24 h尿蛋白定量gt;3.5 g、血清白蛋白（ALB）lt;30 g/L；（5）臨床資料完整；（6）抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體陽性。排除標準：（1）精神疾病；（2）依從性差，不按時接受治療；（3）合并癌癥；（4）合并其他自身免疫性疾病；（5）曾接受免疫抑制治療；（6）對本研究所用藥物不耐受。男44例（70.97%），女18例（29.03%）；年齡37～61歲，平均（43.26±6.01）歲。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者均進行常規調脂、降壓、利尿等對癥治療，并予熱量充分、優質蛋飲食。同時，均予利妥昔單抗（生產廠家：上海復宏漢霖生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20201002，規格：500 mg/50 mL/瓶）治療，單次劑量為1 000 mg，靜脈滴注，2次用藥間隔時間為2周，共應用2次，6個月后檢測患者外周血B細胞數量，若CD19+ B細胞數量gt;5個/μL，則追加1 000 mg。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）實驗室指標。治療前及治療后1、3、6、12個月抽取患者3 mL晨時空腹靜脈血，以全自動生化分析儀（粵械注準20162220214，PF-450）檢測血肌酐（Scr）、ALB，酶聯免疫吸附試驗檢測抗PLA2R抗體水平，流式細胞儀檢測CD19+ B細胞計數；取患者尿液3 mL，定量法檢測24 h尿蛋白定量。（2）臨床療效。治療后12個月評估，完全緩解：24 h尿蛋白定量lt;0.3 g，ALB、Scr正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量lt;3.5 g或下降gt;50%，ALB 30～35 g/L，Scr穩定；未緩解：未達上述標準。總有效=完全緩解+部分緩解。（3）不良反應：觀察并記錄患者不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室指標

治療后3、6、12個月患者的24 h尿蛋白定量較治療前均下降，ALB較治療前均上升，治療后1、3、6、12個月患者的抗PLA2R抗體、CD19+ B細胞計數較治療前均顯著下降，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 臨床療效

治療后12個月，62例特發性膜性腎病患者完全緩解35例，占比56.45%；部分緩解24例，占比38.71%；未緩解3例，占比4.84%；總有效59例，占比95.16%。

2.3 不良反應

治療期間，62例特發性膜性腎病患者中僅2例發生輸液反應，減慢輸液速度后好轉。

3 討論

膜性腎病是終末期腎病的重要原因之一，嚴重威脅患者身體健康，其包括原發性膜性腎病（特發性膜性腎病）與繼發性膜性腎病[6-7]。其中繼發性膜性腎病多繼發于乙型肝炎、結締組織疾病、腫瘤等，特發性膜性腎病則不繼發于其他疾病，發病機制尚未闡明，且發病例數在膜性腎病總人數中占有較大比例[8-10]。對于特發性膜性腎病患者，臨床往往首選血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）進行非免疫抑制治療，二者通過不同機制發揮作用，但均可抑制血管緊張素Ⅱ轉化生成，進而改善血管收縮、醛固醇分泌、水鈉潴留，改善患者癥狀。對于非免疫抑制治療效果不夠理想的膜性腎病患者，臨床多推薦加以糖皮質激素、免疫抑制劑進行治療，效果確切但易復發，且長期應用感染、骨質疏松等副作用明顯，不利于患者遠期病情恢復[11-12]。因此，針對特發性膜性腎病患者，臨床迫切需要一種更加安全有效的治療方法。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，具有細胞毒性、免疫抑制作用，可用于治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、血管炎、類風濕關節炎、天皰瘡等疾病，在自身免疫性疾病中廣泛應用，應用于特發性膜性腎病中也有較好的治療效果[13-16]。

本研究結果顯示，治療后3、6、12個月患者的24 h尿蛋白定量較治療前均下降，ALB較治療前均上升，治療后1、3、6、12個月患者的抗PLA2R抗體、CD19+ B細胞計數較治療前均顯著下降（Plt;0.05）；治療后12個月，62例特發性膜性腎病患者完全緩解35例，占比56.45%；部分緩解24例，占比38.71%；未緩解3例，占比4.84%；總有效59例，占比95.16%；治療期間，62例特發性膜性腎病患者中僅2例發生輸液反應，減慢輸液速度后好轉。以上結果提示，利妥昔單抗治療特發性膜性腎病的效果較好，具有較高的安全性。分析其原因，特發性膜性腎病的發生與患者自身免疫反應相關，患者機體T細胞、B細胞相互作用分泌細胞因子，致使腎小球通透性提高，尿蛋白含量增加。而利妥昔單抗進入患者機體后可介導B細胞溶解的免疫反應，促使產生抗PLA2R抗體的細胞減少，從多種途徑消耗CD19+ B細胞并抑制腎小球免疫沉積物的生成，進而改善患者癥狀，提高ALB水平，減少24 h尿蛋白量[17-18]。需要注意的是，在自身免疫性疾病及腎臟病中，利妥昔單抗的最佳用藥劑量及使用方法目前尚無定論，目前常用的劑量及方案來自血液系統疾病治療經驗，后續可進行不同劑量研究來確定利妥昔單抗的最佳用藥量，為其安全有效應用提供數據支持[19-20]。

綜上所述，利妥昔單抗治療特發性膜性腎病的效果較好。

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（收稿日期：2024-08-16） （本文編輯：陳韻）