免疫球蛋白A腎病免疫學發病機制的相關研究進展

【摘要】免疫球蛋白A腎?。↖gAN）是一種原發性腎小球疾病，與免疫學因素密切相關，其發病機制為腎小球中半乳糖所缺乏的IgA1（Gd-IgA1）及其自身抗體形成的免疫復合物沉積在腎小球，觸發補體介導的炎癥反應，從而損傷腎功能。免疫系統在維持機體健康的過程中起重要作用，當免疫系統調節出現異常時，會在疾病的發生與發展過程中占據主導地位，常涉及黏膜免疫功能失調、免疫細胞異常激活及相關細胞因子失衡等多方面?；诖?，現對IgAN免疫學發病機制相關進展進行研究，旨在深入理解IgAN的發病過程，為探索新的免疫治療策略提供思路。

【關鍵詞】免疫球蛋白A腎??；免疫學；發病機制

【中圖分類號】R692.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.24.0125.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.24.038

免疫球蛋白A腎病（immunoglobulin A nephropathy， IgAN）是一種自身免疫性疾病，臨床表現多樣，如血尿、腎功能衰竭等，病程進展有個體差異性，部分患者病情進展緩慢，也有一些患者會快速發展為終末期腎病（end stage renal disease， ESRD），嚴重影響患者預后[1]。免疫復合物在IgAN的發病過程中起關鍵作用，其中，半乳糖所缺乏的IgA1（Gd-IgA1）和自身抗體的相互作用、形成機制及其在腎小球中沉積和激活補體系統引發炎癥反應的具體原因，均是目前臨床研究的熱點[2]。同時，免疫系統是人體的防御系統，在IgAN的異常免疫調節中涉及多個方面，包括黏膜免疫的失衡、免疫細胞的功能紊亂及相關細胞因子的異常分泌等，多方面相互交織共同構成IgAN復雜的免疫學發病背景。深入了解IgAN的免疫學發病機制相關進展，不僅有助于更好地理解疾病的本質、為疾病的早期診斷提供更精準的依據，且對于開發新的免疫治療方法、改善患者預后有重要意義?；诖?，本研究對IgAN免疫學發病機制的最新研究進展進行綜述和分析，現作如下綜述。

1 IgAN的發病機制

IgAN的主要特征是腎小球系膜區域存在免疫球蛋白（Ig）A沉積。研究表明，遺傳與環境因素在IgAN的發病過程中起重要作用，其可觸發Gd-IgA1的產生，從而促使Gd-IgA1自身抗體（抗Gd-IgA1抗體）形成[3]。在這一過程中，Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體共同構成免疫復合物，這種免疫復合物在腎小球系膜中不斷積累，進而誘導補體系統激活。補體系統激活后會引發慢性炎癥、系膜增殖、腎小球硬化等一系列病變，最終導致腎功能受損[4]。人體中存在IgA1和IgA2兩個亞型，但在IgAN患者腎小球沉積物中僅能檢測到IgA1亞型，且IgAN患者血清中聚合形式的IgA1水平顯著升高[5]。

IgA1鉸鏈區o-聚糖的半乳糖缺乏可能是一系列腎損傷相關事件的起始點，正常血清中的IgA1通常只含有極少量或不含半乳糖的o-聚糖，但健康個體循環IgA1中的部分 o-聚糖也存在半乳糖缺乏的情況[6]。近年來，有研究通過定量研究證實，IgAN 患者血清中Gd-IgA1的水平顯著升高[7]。影響Gd-IgA1產生的相關酶活性可能受遺傳機制或黏膜免疫異常的調節[8]。黏膜免疫、T細胞、B細胞及其相關細胞因子、補體系統的激活不僅參與Gd-IgA1的產生，還會刺激抗Gd-IgA1抗體的形成，最終造成腎臟損傷。

2 黏膜免疫與IgAN

IgA是腎沉積物中的主要免疫球蛋白，通常由黏膜相關淋巴組織（MALT）產生，普遍存在于黏膜分泌物中。機體黏膜免疫系統主要由分布在皮膚、口腔、呼吸道、泌尿道和胃腸道的淋巴組織構成。IgAN患者的單個黏膜相關淋巴組織，如鼻咽黏膜相關淋巴組織（NALT）、腸道黏膜相關淋巴組織（GALT）等，均被認為與該疾病的發病機制及其病情進展有密切關聯。

2.1 NALT與IgAN NALT是人體重要的免疫器官，作為人體抵御微生物的第一道防線，其位于口腔后部的消化道及呼吸道入口處，舌扁桃體、腭扁桃體和腺樣體都包含在內。在臨床實踐中，多數IgAN患者伴有呼吸道感染，如扁桃體炎、咽炎等。當IgAN患者發生扁桃體炎等感染時，免疫系統被激活，可能會刺激體內的免疫復合物形成增加，這些免疫復合物在腎臟沉積，會進一步加重腎臟的炎癥反應，進而引起患者血尿、蛋白尿癥狀加重或腎功能惡化的情況[9]。

扁桃體被視作致病性Gd-IgA1的來源。Nakata等[10]學者通過研究臨床樣本發現，59%的IgA腎病患者在切除扁桃體后，血清Gd-IgA1水平有所下降，同時臨床腎臟指標也有所轉歸。Nagasawa等[11]學者通過研究臨床樣本發現，IgAN患者扁桃體內牙齦卟啉單胞菌、齒鉤密螺旋體、連翹坦納菌的感染率均明顯高于扁桃體炎患者。有研究證實，牙齦卟啉單胞菌可導致腎小球系膜增殖和IgA沉積[12]。由此可見，這些微生物在誘導IgAN發生或推動IgAN病情進展方面發揮重要作用。

2.2 GALT與IgAN 近年來，部分學者認為，GALT也可能是產生Gd-IgA1的關鍵位點，其會對IgAN的進展產生影響[13]。全基因組關聯研究（GWAS）進一步證實，腸道相關免疫調節在IgAN中起關鍵作用。最新的IgAN相關GWAS已確定幾個易感位點，如胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD9）、整合素alpha M（ITGAM）、鳥嘌呤核苷酸轉移因子（VAV）、人類白細胞抗原（HLA）-DQ/HLA-DR等[14]。這些基因在腸道微生物在免疫調節、免疫應答及腸道內IgA產生的過程中均發揮重要作用。

研究表明，腸道微生物感染可通過T細胞依賴性和T細胞非依賴性兩種途徑，促進免疫細胞、上皮細胞產生TNF超家族成員13（TNFSF13）、B細胞活化因子（BAFF）等其他細胞因子[15]。

腸道微生物群可作為特異性生物標志物，在IgAN的診斷和發病機制研究中發揮重要作用。IgAN患者的腸道微生物群與健康對照（HC）患者存在顯著差異，IgAN患者腸道微生物群和膜性腎病（MN）患者同樣存在顯著差異。腸道菌群與IgAN間的緊密聯系為腸道菌群治療策略的研究提供新方向，如飲食干預、使用抗生素、益生菌或糞便微生物群移植（FMT）等。

3 免疫細胞與IgAN

3.1 B細胞與IgAN B細胞和漿細胞在免疫記憶及自身免疫性疾病中均發揮重要作用。免疫復合物形成循環的關鍵在于產生其成分的B細胞，尤其是產生Gd-IgA1和抗IgG/IgA自身抗體的B細胞。據相關報道，MALT中來源于黏膜的抗原與B細胞相互作用，可通過依賴T細胞，激活B細胞，促使抗體從IgG/IgM向IgA發生類別轉化[16]。增殖誘導配體（APRIL）和BAFF屬于TNF超家族成員，是影響B細胞活性的關鍵因素。二者具有較高的同源性，可通過一組共享的B細胞受體發揮作用。

B細胞能分化為短壽命的漿細胞、漿母細胞或長壽命的漿細胞，這些漿細胞主要產生IgA等免疫球蛋白。其中，BAFF有助于促進B細胞成熟，對于外周B細胞的激活、存活和分化發揮重要作用。APRIL也可通過其受體影響B細胞向漿細胞的分化，分化后的漿細胞可持續產生抗體，如 Gd-IgA1。有研究表明，當APRIL刺激IgAN患者機體生成的B細胞時，Gd-IgA1的產生會增加，這表明APRIL在促進IgA1異常糖基化過程中起直接作用[17]。有研究發現，含有病原體相關分子模式（PAMP）的微生物抗原可與細胞表面的模式識別受體（如Toll樣受體）相結合，從而誘導抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）釋放BAFF和APRIL，進而連接固有免疫和適應性免疫[18]。鑒于BAFF和APRIL在Gd-IgA1及其自身抗體產生過程中的關鍵作用，可針對抑制BAFF和（或）APRIL的潛在靶點開展研究。

在免疫機制方面，T細胞依賴性途徑涉及炎癥細胞激活、自身抗原呈遞、Toll樣受體（TLR）表達及細胞因子或趨化因子產生[19]。在炎癥細胞激活環節中，特定的信號刺激會引發炎癥細胞從靜息狀態轉變為激活狀態，促使其釋放多種生物活性物質，如活性氧、蛋白酶等，這些物質既可協助清除病原體，也可能在某些情況下對自身組織造成損傷。自身抗原呈遞也是T細胞依賴性途徑的重要組成部分，抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）會攝取、加工和處理自身抗原，再將處理后的分子復合物呈遞到細胞表面，只有合適的抗原呈遞才能使T細胞準確地識別自身抗原，進而啟動后續的免疫反應。

TLR是一類模式識別受體，廣泛表達于免疫細胞表面。在T細胞依賴性途徑中，TLR的表達水平變化會影響免疫細胞對病原體相關分子模式（PAMP）和損傷相關分子模式（DAMP）的識別能力。不同的TLR識別不同類型的分子模式并激活相應的信號通路，從而調控免疫細胞的功能和炎癥反應的程度。臨床研究證實雙重BAFF/APRIL抑制劑阿塔西普的有效性和耐受性較好，可使系統性紅斑狼瘡患者血清IgA水平降低45%～50%[20]。

JANUS試驗是一項ⅡA期隨機的安慰劑對照研究，旨在探究阿塔西普在IgAN伴持續性蛋白尿患者中的安全性和有效性[21]。該研究共招募16例患者，其中5例患者接受安慰劑治療，6例患者接受25 mg阿塔西普治療，5例患者接受75 mg阿塔西普治療，持續時間長達72周。研究結果顯示，阿塔西普治療導致血清IgA、IgG、IgM呈劑量依賴性降低。此外，該研究還觀察到Gd-IgA1水平顯著降低，且阿塔西普組24 h蛋白尿顯著減少。該研究結果說明，阿塔西普在IgAN伴持續性蛋白尿患者的治療中具有潛在的應用價值，其可能通過調節免疫球蛋白水平，尤其是降低與IgAN發病密切相關的Gd-IgA1水平，減少蛋白尿，從而對腎臟起到保護作用，這為IgAN的治療提供新的方向和可能性，3.2 T細胞與IgAN T淋巴細胞是一種異質性細胞群，其參與適應性免疫反應的特征是細胞表面表達T細胞受體（TCR）/CD3復合物。人類T細胞的TCR由一條α鏈和一條β鏈組成，這類T細胞被稱為αβT細胞。從功能上看， αβT細胞可細分為輔助性（Th）、細胞毒性（Tc）和調節性T（Treg）細胞群。其中，成熟的Th細胞還能進一步分化成不同亞型，如Th1、 Th2、 Th9、 Th17、 Th22及Tfh等。

3.2.1 Th1和Th2細胞與IgAN Th1和Th2細胞是Th細胞中兩個主要的亞群。 Th1細胞主要參與細胞免疫，可清除胞內病原體，其主要通過產生干擾素γ（IFN-γ）增強細胞毒性并激活巨噬細胞，介導一系列免疫反應。有研究顯示， IFN-γ的多態性與IgAN發展的較高易感性相關，因此， Th1型細胞產生IFN-γ，可能對IgAN的發展起到保護作用[22]。 Th2淋巴細胞主要參與體液免疫，白細胞介素（IL）-4、 IL-5和IL-13是其發揮關鍵作用的介質。 He等[23]研究指出，患有扁桃體炎的IgAN患者與無腎臟疾病的慢性扁桃體炎患者相比，前者扁桃體中Th1/Th2淋巴細胞比值較低。該研究表明通過調節扁桃體局部的Th1/Th2淋巴細胞比值可改善IgAN患者的病情。

早在2008年，Chintalacharuvu等[24]就在IgAN小鼠模型中證實，認為炎癥可能會對IgAN中的IgA1半乳糖基化產生阻礙作用，且T細胞也可能參與到這一過程中，Th2極化可促進IgA的半乳糖基化。

3.2.2 Treg與IgAN Treg以FoxP3轉錄因子的高表達為特征，是淋巴細胞的主要群體之一，其能抵消過度的免疫反應，保護機體免受自身免疫反應的侵害。

在IgAN患者中，Treg在數量和功能方面都存在異常。Huang等[25]研究發現，IgAN患者扁桃體中CD4+CD25+Treg細胞的數量顯著降低。該細胞的數量與IgAN患者的估算腎小球濾過率（eGFR）成正比，與尿蛋白水平和炎癥因子成反比[26]。據相關報道，IgAN患者外周血單核細胞（PBMC）中microRNAmiR-133a和miR-133b的表達升高可能是導致IgAN中Treg數量降低的原因之一，這些分子通過與FoxP3 mRNA結合，抑制IgAN中的Treg分化，進而限制FOXP3的翻譯[27]。

細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白（CTLA）-4的表達是導致IgAN患者Treg功能缺陷的原因之一。Jacob等[28]研究表明，Treg功能缺陷是因為CTLA-4基因表達降低多態性，這與IgAN患者較高的蛋白尿相關。有相關研究表明，對患有IgA腎病的大鼠輸注CD4+CD25+Treg可降低蛋白尿，還可能減少IgA沉積，使腎功能逐漸恢復[29]。另外，吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）可通過誘導色氨酸（Trp）降低，控制炎癥和免疫反應，還可通過調節Th17/Treg平衡，參與IgAN的發生和發展過程[30]。

這些研究結果說明免疫調節機制在IgAN的治療和發病過程中具有重要地位，CD4+CD25+Treg細胞和IDO等因素為IgAN的發病機制研究和新型治療策略的開發提供重要的理論依據和潛在的治療靶點，通過改善免疫細胞的代謝環境，抑制炎癥反應，為IgAN的治療提供新的途徑。

3.2.3 Tfh細胞與IgAN 初始CD4+T細胞在受到適當的共刺激、識別抗原-主要組織相容性復合體分子后，會進行克隆擴增，經過克隆擴增后，這些子代細胞會進一步分化為特異性效應Th細胞，這些Th細胞包括Th1、 Th2、Th17、 Treg和濾泡輔助性T細胞（Tfh）。 Tfh細胞的主要功能是輔助B細胞激活、增殖，并促使其分化為漿細胞，同時還能促進生發中心的形成。 Tfh細胞可分泌IL-21、 IL-4、轉化生長因子（TGF）-β1等細胞因子，還能通過表達T細胞共刺激因子（COS）、 CD40L，刺激B細胞，從而引發B細胞的增殖分化。TNF配體超家族（TNFSF）及其受體（TNFRSF）在免疫細胞的發育過程中提供關鍵的通訊信號，有助于維持器官穩態并啟動組織反應。相關報道顯示，T細胞上的TNFSF14表達失調會加劇腸道炎癥，導致小鼠血清IgA水平升高及腎臟IgA沉積[31]。這些現象表明， CD4+T細胞和B細胞中失調的TNFSF共刺激信號可能與IgAN的發生相關。

有研究人員采集30例IgAN患者和29例健康對照者的外周血單核細胞（PBMC）開展實驗，結果發現，IgAN患者Tfh、Th2和Th17細胞的比例顯著上升，而兩組間Treg和Th1細胞的比例并無顯著差異[32]。同時，PBMC的單細胞RNA測序顯示，IgAN患者的Th細胞和B細胞更為活躍[33]。以上結果提示，患者的Tfh細胞可能通過細胞間相互作用激活B細胞，進而推動IgAN的病情進展，TNFSF14-TNFRSF14可能是一條潛在的信號通路。

有研究顯示，Tfh細胞可能通過IL-21參與IgA和Gd-IgA1合成量升高的過程[34]。IL-21可上調B細胞中胞苷脫氨酶（AID）的表達，AID作為一種DNA編輯酶，能在活化的B細胞向漿細胞分化過程中介導IgA的類別轉換。進一步的研究證實，抗Gd-IgA1自身抗體并非源于罕見的種系變異，而是來源于產生抗Gd-IgA1的細胞中VH基因片段的體細胞超突變（SHM），IL-21可能通過增加IgAN患者B細胞中AID的表達促進SHM[35]。

4 結語

不同的T細胞亞群在IgAN發病機制均起到重要作用，且與臨床病情嚴重程度相關。當前用于治療IgAN的免疫抑制藥物是非特異性的，這些藥物會作用于所有T細胞群。有研究者提出，IgAN的最佳免疫治療策略應通過調節細胞因子水平或抑制細胞因子受體，降低特定T細胞亞群的活性、增強Treg的功能。因此，臨床需關注其他潛在治療靶點，如T細胞及其相關白細胞介素。

本文對近年IgAN免疫學發病機制的研究進展進行綜述，分析黏膜免疫、B細胞、T細胞及相關的Gd-IgA1產生等多種因素在IgAN發生和發展過程中的作用。但是，目前研究存在一定局限性。例如，Tfh與B細胞之間可能存在的疾病特異性共刺激信號，還需要進一步的實驗證實。同時，導致腎損傷的具體機制尚未明確，需開展更多體內和體外實驗，推動相關研究，為IgAN的治療確定更清晰的靶點。干擾Tfh和B細胞之間的相互作用或許能為開發IgAN新療法提供思路，未來需進一步深入研究相關細胞因子，為疾病靶向療法的發展奠定基礎。

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