Hepatology｜寨卡病毒RNA對急性肝炎和細胞因子風暴的干預作用

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急性肝炎、移植物抗宿主病（GVHD）和膿毒癥極易引發炎癥反應的過度激活和促炎細胞因子的高水平表達，從而導致細胞因子風暴綜合征（CRS）的發生。限制促炎細胞因子的過度釋放，尤其是有效控制CRS，對于維持免疫內穩態和保護機體至關重要。近年來，已有研究表明蛋白翻譯過程參與調控疾病相關基因的表達及疾病的發展進程，通過靶向蛋白翻譯過程可有效控制CRS的發生。

中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所馬烽研究員團隊，聯合蘇州大學戴建鋒教授以及軍事醫學科學院秦成峰研究員等的一項研究打破了病毒編碼基因以蛋白形式發揮功能的傳統觀念，發現黃病毒家族中寨卡病毒來源的非結構蛋白NS2A能夠以RNA的形式抑制蛋白翻譯，并進一步在小鼠體內驗證了其對急性肝炎和GVHD的控制作用，為CRS的治療提供了新思路。研究通過熒光蛋白和熒光素酶報告基因，分別在無細胞蛋白表達系統和細胞水平上證明了NS2A以RNA分子的形式抑制蛋白的大量表達，而對細胞內源蛋白的本底表達沒有影響。在分子水平上，研究發現NS2A RNA能夠結合真核生物翻譯相關因子，尤其是翻譯起始因子eIF2a，從而阻止鳥苷酸交換因子eIF2B與eIF2a的動態結合及其介導的翻譯起始過程。在過表達系統中，研究證明NS2A直接下調外源信號的表達，抑制外源的炎癥信號分子激活的NF-κB的轉錄活性。研究構建了NS2A基因髓系細胞條件性敲入小鼠，發現NS2A顯著緩解了對乙酰氨基酚、脂多糖/D-氨基半乳、小鼠肝炎病毒MHV-A59誘導的小鼠急性肝炎模型中促炎因子的大量表達及其引發的肝損傷。此外，GVHD導致的CRS及小鼠死亡也得到了明顯的控制。

總之，該研究揭示了寨卡病毒來源的非結構蛋白NS2A RNA通過占據細胞翻譯機器抑制蛋白翻譯的分子機制，并利用該特性在小鼠體內實現了對急性肝炎和CRS發生發展的有效干預，為后續翻譯調控的轉化研究以及病毒成分的合理利用奠定了堅實的基礎。

摘譯自ZHU JF，WU RS，YANG T，et al.Harnessing ZIKV NS2A RNA for alleviating acute hepatitis and cytokine release stormby targeting translation machinery［J］.Hepatology，2024.DOI：10.1097/HEP.0000000000001101.［Online ahead of print］

（中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所朱婧斐報道）