肝移植治療不可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

摘要：結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移是患者病情進(jìn)展和死亡的主要原因。雖然手術(shù)切除是治療肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的首選方法，但對(duì)于不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，肝移植作為一種治療途徑，已經(jīng)得到了廣泛的關(guān)注。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)聚焦于肝移植治療不可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的適應(yīng)證。該文從肝移植的適應(yīng)證、禁忌證及其優(yōu)勢(shì)方面，系統(tǒng)性地總結(jié)了肝移植在不可切除性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸腫瘤；結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移；肝移植

中圖分類(lèi)號(hào)：R617 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240807

Research progress in the treatment of liver transplantation for unresectable

colorectal cancer liver metastases

SUN Yanyan1， 2， ZHANG Li1，2，3，4△， CHEN Chiyi5， JIANG Wentao1，2，3，4

1 Department of Liver Transplantation， Tianjin First Central Hospital， Tianjin 300192， China; 2 Tianjin Key Laboratory of Molecular Diagnosis and Treatment of Liver Cancer; 3 Tianjin Key Laboratory for Organ Transplantation; 4 Tianjin

Research Institute of Transplant Medicine; 5 Department of Liver Cancer， Tianjin First Central Hospital

△Corresponding Author E-mail： tjzhli@126.com

Abstract： Metastasis of colorectal cancer is the primary cause of progression and mortality. Although surgical resection is the preferred method for liver metastasis of colorectal cancer， liver transplantation， as a treatment approach， has attracted widespread attention for patients with unresectable colorectal cancer liver metastases. Recently， an increasing number of clinical trials have focused on the indications for liver transplantation in the treatment of unresectable colorectal cancer liver metastases. Therefore， we systematically summarize the progress of liver transplantation in the application of unresectable colorectal cancer liver metastasis from the aspects of indications， contraindications and advantages over traditional treatment methods.

Key words： colorectal neoplasms; colorectal cancer liver metastasis; liver transplantation

結(jié)直腸癌是全球常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤之一。根據(jù)2022年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率位于惡性腫瘤發(fā)病率的第3位（9.6%），死亡率的第2位（7.8%），嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康［1］。根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心最新公布的中國(guó)年度癌癥報(bào)告，2022年結(jié)直腸癌是我國(guó)第2大惡性腫瘤和第4大癌癥死亡原因［2］。結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移是患者病情進(jìn)展和死亡的主要原因，50%以上的患者表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)移［3］。手術(shù)切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）的主要治療手段，然而約有50%的患者由于殘余肝臟體積不足無(wú)法耐受肝切除術(shù)，傳統(tǒng)的“三明治”療法是其唯一的選擇，但患者的5年總生存率低于20%［4］。目前不可切除性CRLM的治療方法包括全身化療、靶向治療、基于腫瘤特征的免疫治療以及肝轉(zhuǎn)移的局部治療［5-6］。由此可見(jiàn)，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的主要原因，故亟需有效的治療方式以提高不可切除性CRLM患者的生存獲益。

1 肝移植治療不可切除性CRLM適應(yīng)證的變化

早在20世紀(jì)90年代初，肝移植（liver transplantation，LT）曾被提出作為治療不可切除性CRLM的潛在治療方法。然而，由于受者選擇標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬泛、免疫抑制劑方案欠佳、LT手術(shù)技術(shù)尚未成熟以及術(shù)后復(fù)發(fā)率高、存活率低等原因［7-8］，在隨后的30年里CRLM一直被視為L(zhǎng)T的絕對(duì)禁忌證。直至2011年挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院開(kāi)展了SECA Ⅰ試驗(yàn)（NCT01311453）［9］，再次探究了LT對(duì)不可切除性CRLM的療效。該研究中位隨訪(fǎng)27個(gè)月后，患者1年及3年無(wú)瘤生存率分別為35%、0%，1、3、5年總生存（overall survival，OS）率分別為95%、68%和60%，并據(jù)此提出了“奧斯陸標(biāo)準(zhǔn)”：（1）最大肝轉(zhuǎn)移瘤直徑大于5.5 cm。（2）從原發(fā)性癌癥手術(shù)到LT的時(shí)間少于2年。（3）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）大于80 μg/L。（4）LT時(shí)疾病為進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。盡管復(fù)發(fā)率高，但與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，LT治療不可切除性CRLM可使存活率提高近30%，增加了臨床對(duì)LT治療不可切除性CRLM的信心。為了進(jìn)一步論證LT治療不可切除性CRLM的安全性及有效性，近年來(lái)針對(duì)不可切除性CRLM的臨床試驗(yàn)也不斷涌現(xiàn)［10-12］。

目前，關(guān)于LT治療不可切除性CRLM拓展適應(yīng)證探索的數(shù)據(jù)來(lái)源于歐美國(guó)家，包括挪威研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的SECA Ⅰ、SECA Ⅱ［10］和RAPID研究［11］以及Compagnons Hépato-Biliaires小組開(kāi)展的研究［13］。SECA Ⅱ試驗(yàn)取得的結(jié)果最佳，1、3和5年OS率分別為100%、100%和83%；1、2和3年無(wú)瘤生存率分別為53%、44%和35%。這得益于在SECA Ⅰ的基礎(chǔ)上制定了更為嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)病灶R0切除。（2）至少接受化療6周。（3）無(wú)不可切除性肝外轉(zhuǎn)移灶。（4）ECOG評(píng)分0或1分。（5）肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療的反應(yīng)＞10%。（6）確診至LT的間隔＞1年。Dueland等［14］公布了奧斯陸醫(yī)院關(guān)于LT治療不可切除CRLM的最新研究結(jié)果，納入于奧斯陸大學(xué)醫(yī)院接受LT的61例患者，移植后觀察16～165個(gè)月，無(wú)患者失訪(fǎng)，中位無(wú)瘤生存期、總生存期、復(fù)發(fā)后生存期分別為11.8（95%CI：9.3～14.2）個(gè)月、60.3（95%CI：44.3～76.4）個(gè)月、37.1（95%CI：4.6～69.5）個(gè)月，中位OS期為60.3（95%CI：44.3～76.4）個(gè)月，5年OS率為50.4%。隨著LT適應(yīng)證的擴(kuò)展，供肝短缺的問(wèn)題日益嚴(yán)峻。近年來(lái)，美國(guó)對(duì)器官分配系統(tǒng)進(jìn)行了調(diào)整，使得公民逝世后供體更傾向于分配給終末期肝病評(píng)分較高的患者，而非腫瘤患者［15］。對(duì)于患有肝細(xì)胞癌的患者，約有1/3的LT候選人等待時(shí)間在1年以上，并且約18%的患者由于并發(fā)癥或者死亡而從等待名單中移除［16］。擺脫這一困境的方法包括優(yōu)化移植術(shù)后管理以延長(zhǎng)移植物的存活率、擴(kuò)大供體池以及開(kāi)展活體LT（living donor liver transplantation，LDLT）。既往研究證實(shí)，LDLT術(shù)后結(jié)局與死亡供體LT術(shù)后的結(jié)局相當(dāng)［17］。因此，有必要探究LDLT在不可切除性CRLM中的治療價(jià)值。Hernandez-Alejandro等［18］報(bào)道了10例不可切除性CRLM患者的LDLT，中位隨訪(fǎng)1.5年，OS率為100%。近日，美國(guó)匹茲堡報(bào)道了北美地區(qū)應(yīng)用LDLT治療CRLM的最大單中心研究結(jié)果，中位隨訪(fǎng)時(shí)間1.6年（0.2～3.3年），中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期為2.2年（95%CI：1.2～3.2年），中位生存時(shí)間為3.0年（95%CI：2.5～3.6年）［19］。此外，正有多項(xiàng)活體肝移植治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展（表1），將為活體肝移植患者選擇、捐獻(xiàn)者保護(hù)和移植標(biāo)準(zhǔn)建立相關(guān)的問(wèn)題提供科學(xué)證據(jù)。

目前，擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體（extended criteria donors，ECDs）在該類(lèi)患者中的使用也在探索之中。SOULMATE試驗(yàn)的目的之一是評(píng)估ECDs使用的安全性［20］。Dueland研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道顯示，11例ECDs受者術(shù)后僅1例出現(xiàn)移植物功能不佳，該患者進(jìn)行了再次移植［21］。與挪威的情況不同，全球大多數(shù)地區(qū)的供體量難以滿(mǎn)足LT的需求，導(dǎo)致LT等待名單上的患者面臨高死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管ECDs的效果尚未明確，但若能證明其療效不劣于其他供體，將有望減輕因LT額外指征帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。

2 不可切除性CRLM LT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)

與其他腫瘤類(lèi)似，LT治療不可切除性CRLM的主要問(wèn)題也是移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。SECA Ⅰ研究中，大多數(shù)患者在LT術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為8.0個(gè)月，1年無(wú)病生存率為35%［9］。盡管SECA Ⅱ（NCT01311453）試驗(yàn)制定了更為嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，但仍有近65%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，1年無(wú)病生存率僅為53%［10］。Compagnons Hépato-Biliaires小組研究（56%）［13］以及北美研究（62%）［18］也報(bào)道了相似的移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。值得注意的是，不可切除性CRLM LT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)部位以肺臟最為常見(jiàn)［22］，病情進(jìn)展緩慢，Compagnons Hépato-Biliaires小組［13］也觀察到了類(lèi)似的結(jié)果。更重要的是，有相當(dāng)比例的復(fù)發(fā)患者滿(mǎn)足手術(shù)或射頻治療的條件。Dueland等［23］報(bào)道了SECA試驗(yàn)和RAPID研究中不可切除性CRLM LT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的生存結(jié)局，結(jié)果顯示，56例LT患者中44例（79%）復(fù)發(fā)，但所有復(fù)發(fā)的患者均可接受治療，其中有56%的患者接受了根治性治療，與接受姑息性治療的患者相比，根治性治療顯著提升了患者的5年OS率（51.3% 和 0.0%，P＜0.001）。

這種生存率的提高可能是由于肺轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)緩慢所致，因?yàn)長(zhǎng)T后大部分復(fù)發(fā)病變都在肺部，其中高達(dá)40%的病變?cè)谝浦矔r(shí)已經(jīng)存在，但未被發(fā)現(xiàn)［9］。這也提示LT術(shù)后需要對(duì)肺部小病變進(jìn)行合理的隨訪(fǎng)，直到病變?cè)龃蟮娇梢赃M(jìn)行根治性切除的程度。移植肝的腫瘤復(fù)發(fā)較為罕見(jiàn)，主要表現(xiàn)為彌漫性和多發(fā)性病灶［24］。Dueland等［25］報(bào)道，對(duì)于術(shù)前Oslo評(píng)分≤2分、PET-MTV值＜70 cm3，或臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤2分的患者，接受肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的10年OS率為76%～100%。局部強(qiáng)化治療及化療也逐漸用于減少不可切除性CRLM LT術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)［26-28］。關(guān)于系統(tǒng)性治療的安全性、有效性和耐受性的數(shù)據(jù)仍然有限，需要開(kāi)展更深入的研究以全面評(píng)估系統(tǒng)治療的臨床價(jià)值。

3 指南共識(shí)中LT治療不可切除性CRLM適應(yīng)證的建議

我國(guó)CRLM診斷和綜合治療指南（2023版）推薦，對(duì)于行肝臟切除術(shù)、局部消融等多種方法聯(lián)合或序貫治療后仍無(wú)法達(dá)到無(wú)疾病證據(jù)狀態(tài)，且僅局限于肝轉(zhuǎn)移的患者可酌情考慮行肝臟移植。2021年，國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)發(fā)布了關(guān)于LT治療不可切除性CRLM的國(guó)際共識(shí)，其旨在通過(guò)精準(zhǔn)識(shí)別并排除那些具有復(fù)發(fā)高危因素的患者，從而確保患者能夠獲得理想的臨床療效與預(yù)后［29］。該共識(shí)指出，在臨床病理學(xué)和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方面，原發(fā)腫瘤必須切除，手術(shù)切緣清晰；應(yīng)排除未分化腺癌和印戒細(xì)胞癌及原發(fā)腫瘤N2的患者；建議所有患者進(jìn)行PET-CT檢查，排除代謝性腫瘤體積＞70 cm3和總病變糖酵解＞260 g的患者。關(guān)于分子生物標(biāo)志物，盡管與野生型腫瘤相比，BRAF及RAS突變的預(yù)后略差，不建議攜帶BRAF突變的原發(fā)性腫瘤患者行LT，但未對(duì)攜帶RAS突變的患者進(jìn)行限制。放射成像或生化進(jìn)展仍然是LT的禁忌證，放射成像的腫瘤評(píng)估應(yīng)基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)。生化反應(yīng)評(píng)估基于血漿CEA水平。CEA＞80 μg/L且呈上升趨勢(shì)為L(zhǎng)T的禁忌證，而CEA＞80 μg/L但呈下降趨勢(shì)只是相對(duì)禁忌證。

4 LT與姑息化療對(duì)不可切除性CRLM療效的比較

越來(lái)越多的證據(jù)表明，LT可作為傳統(tǒng)姑息性化療的替代性手段治療不可切除性CRLM。Dueland等［30］開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究比較了NORDIC Ⅶ試驗(yàn)中47例接受傳統(tǒng)姑息性化療的不可切除性CRLM患者和SECA Ⅰ試驗(yàn)中21例接受LT治療不可切除性CRLM患者的療效，結(jié)果顯示LT組的無(wú)病生存期與傳統(tǒng)FLOX化療組的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期均在8～10個(gè)月，LT組的5年OS率為56%，化療組僅為9%；2組在無(wú)病生存期或PFS期與OS率間的差異可能是由于腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展時(shí)的模式不同，表現(xiàn)在LT組為肺轉(zhuǎn)移，而化療組為不可切除性CRLM的進(jìn)展。COLT試驗(yàn)［12］評(píng)估了LT與三聯(lián)化療（5-氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康/奧沙利鉑和伊立替康）聯(lián)合帕尼單抗治療不可切除性CRLM的療效，LT組與化療組的5年OS率分別為70%和30%，提示LT可以顯著改善部分不可切除性CRLM患者的預(yù)后。其他研究也得到了類(lèi)似的結(jié)論［31］。

值得注意的是，現(xiàn)有研究證據(jù)主要來(lái)自于小樣本的非隨機(jī)對(duì)照研究或者回顧性研究，其證據(jù)等級(jí)較低，研究存在一定的偏倚。因此，需要開(kāi)展前瞻性、多中心、大樣本的RCT或平行試驗(yàn)以提供更高質(zhì)量的研究證據(jù)，從而進(jìn)一步驗(yàn)證LT治療不可切除性CRLM的安全性和有效性，以確立LT在不可切除性CRLM治療中的地位。LT受者在移植術(shù)后的生活質(zhì)量顯著高于移植前，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸接近正常人群。然而，有關(guān)CRLM患者接受化療與接受LT治療在健康相關(guān)生活質(zhì)量方面是否具有差異同樣有待探索。

5 LT與肝切除術(shù)治療CRLM的比較

目前認(rèn)為，CRLM的最佳治療方法是R0手術(shù)切除，LT則為不可切除性CRLM患者提供了一種潛在的治愈性治療手段。由于目前已發(fā)表的LT在CRLM中的應(yīng)用研究多限于不可切除的患者，因此LT用于可切除性CRLM的生存獲益尚缺乏證據(jù)支持。目前，僅有SECA Ⅱ試驗(yàn)正在進(jìn)行患者招募，旨在比較肝切除與LT的療效。此外，關(guān)于LT與肝切除術(shù)在可切除性CRLM中的療效比較有2項(xiàng)回顧性研究。Dueland等［32］對(duì)接受LT與門(mén)靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）聯(lián)合肝切除術(shù)的廣泛CRLM患者進(jìn)行了回顧性分析，LT的優(yōu)勢(shì)在低或高腫瘤負(fù)荷的患者中是顯著的，在低腫瘤負(fù)荷的患者中（定義腫瘤數(shù)目＜9個(gè)，最大直徑＜5.5 cm），LT組的腫瘤惡性程度更高，LT組與PVE組患者的5年OS率分別為72.4%和53.1%（P=0.080）；在高腫瘤負(fù)荷的患者中，LT組的中位OS期為40.5個(gè)月，顯著高于PVE組的19.7個(gè)月（P=0.007）。Lanari等［33］比較了LT與肝切除治療CRLM的療效，對(duì)于Oslo評(píng)分≤2分（LT的最佳候選者，有利的生物學(xué)特征）和腫瘤負(fù)荷評(píng)分≥9分（肝切除的最差候選者，高腫瘤負(fù)荷）的CRLM患者，LT與肝切除術(shù)后的5年OS率分別為69.1%和14.6%（P=0.002）；當(dāng)Oslo評(píng)分＞2分時(shí)，2組患者的5年OS率分別為12.3%和32.4%（P=0.808）。上述研究結(jié)果提示，對(duì)于部分局限肝臟可切除性CRLM患者和低腫瘤負(fù)荷的患者，LT可以顯著提高其生存獲益。然而，將可切除性CRLM納入LT的適應(yīng)證，又會(huì)進(jìn)一步加劇肝臟供體的緊缺，因此有必要進(jìn)一步拓展LDLT或肝切除聯(lián)合2/3段肝移植的延期全肝切除手術(shù)方案在這部分患者中的應(yīng)用，以期在不占用公共資源的情況下為更多CRLM患者帶來(lái)最大程度的獲益。

6 總結(jié)與展望

LT治療不可切除性CRLM一直存在爭(zhēng)議，隨著該病治療方式的發(fā)展及免疫抑制治療方案的改進(jìn)，此類(lèi)臨床試驗(yàn)不斷開(kāi)展。對(duì)于經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的局限性CRLM患者，LT可以顯著改善患者的臨床結(jié)局，5年OS率可高達(dá)83%。盡管LT治療不可切除性CRLM仍存在一些挑戰(zhàn)，但在特定的患者群體中具有潛在的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)的研究應(yīng)關(guān)注新興技術(shù)對(duì)術(shù)前評(píng)估和術(shù)后管理的優(yōu)化，以進(jìn)一步明確LT在不可切除性CRLM中的角色和效果。

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（2024-06-20收稿 2024-07-12修回）

（本文編輯 胡小寧）