鹽酸纈更昔洛韋的合成工藝改進

摘要：目的 鹽酸纈更昔洛韋的合成工藝改進。方法 以更昔洛韋為原料，經(jīng)乙酰基保護單羥基制得O-單乙酰更昔洛韋，與Cbz-L-纈氨酸經(jīng)縮合，再經(jīng)鹽酸脫乙酰基得更昔洛韋-Cbz-L-單纈氨酸酯，酸化后在連續(xù)流反應(yīng)器中催化氫化脫芐氧羰基得鹽酸纈更昔洛韋粗品，粗品在異丙醇/水（2：1，V/V）中重結(jié)晶得到鹽酸纈更昔洛韋。結(jié)果 工藝改進后的操作更加簡便安全，可以實現(xiàn)長時間穩(wěn)定和安全的連續(xù)流生產(chǎn)及后處理，目標產(chǎn)品1的收率和純度得到提高，總收率48.8%，純度99.4%。結(jié)論 為鹽酸纈更昔洛韋的合成提供了一種較新的方法，生產(chǎn)成本得以降低。

關(guān)鍵詞：鹽酸纈更昔洛韋；抗病毒藥；合成；工藝改進；連續(xù)流

中圖分類號：R978.7 文獻標志碼：A

Improvement of synthetic technology of valganciclovir hydrochloride

Xue Na1， Ma Yan2， Zhang Yuhui3， Zhang Kai2， and Chen Xinghe3

（1 Hebei Chemical and Pharmaceutical College， Shijiazhuang 050026; 2 Department of Medicinal Chemistry， Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017; 3 Renhe Yikang group New Drug Research and Development Hebei Co.， Ltd.， Shijiazhuang 050035）

Abstract Objective To improve the synthesis process of valganciclovir hydrochloride. Methods Valganciclovir hydrochloride was synthesized from ganciclovir by protection with acetyl to give O-monoacylganciclovir， which was subjected to condensation with Cbz-L-valine and deacetylated hydrochloride to obtain ganciclovir-Cbz-L-monovaline ester. After ganciclovir-Cbz-L-monovaline was acidified， hydrogenation of debenzyloxycarbonyl in a continuous flow reactor was catalyzed to obtain valganciclovir hydrochloride crude product， and the crude product was recrystallized in isopropanol/water （2：1） to obtain valganciclovir hydrochloride. Result The improved process made the operation more convenient and safe， enabling long-term stable and safe continuous production and post-treatment. The yield and purity of target product 1 had been improved， with a total yield of 48.8% and a purity of 99.4%. Conclusion This research provided a relatively new method for the synthesis of valganciclovir hydrochloride， reducing production costs.

Key words Valganciclovir hydrochloride; Antiviral; Synthesis; Improved synthesis; Continuous flow

鹽酸纈更昔洛韋（valganciclovir hydrochloride， 1）[1]，化學(xué)名為：L-纈氨酸-2[（2-氨-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]-3-羥-丙酯，單鹽酸鹽，由Roche Pharmaceutical， Switzerland開發(fā)，是更昔洛韋（2）的前體藥物，于2001年經(jīng)FDA批準上市，用于預(yù)防或治療艾滋病或器官移植患者因巨細胞感染引起的疾病[2]，口服生物利用度高，有效劑量僅為更昔洛韋的30%，口服給藥即可達到更昔洛韋注射給藥的臨床療效，且毒副作用大幅降低，提高了患者治療的依從性，已成為預(yù)防和治療巨細胞感染的首選藥物[3]。

目標化合物1的合成有多種途徑，以更昔洛韋（2）作為起始原料主要有4種合成方法。路線-1[4] ：2與三甲基氯硅烷反應(yīng)生成N-硅烷化合物（5），5再與（S）-4-異丙基-2， 5-二氧代惡唑烷-3-羧酸芐酯（12）反應(yīng)生成更昔洛韋-Cbz-L-單纈氨酸酯（4），4經(jīng)鈀炭催化氫化脫芐氧羰基得到1；該路線在制備4時，因5中的兩個羥基活性完全相同，會有較多的雙酯化雜質(zhì)生成，反應(yīng)很難停留在單酯階段，雜質(zhì)多且產(chǎn)品收率較低，收率僅31.3%。路線-2[5-6] ：2與Cbz-L-纈氨酸（13）反應(yīng)生成更昔洛韋-Cbz-L-雙纈氨酸酯（6），6經(jīng)丙胺水解生成4，4經(jīng)鈀炭催化氫化脫芐氧羰基保護基得到1；該路線在6經(jīng)水解反應(yīng)生成4的過程中，會得到2、4和6的混合物，目標物4的分離困難，收率僅21.0%。路線-3[7]：先對2的一個醇羥基、氨基進行保護得到N， O-二（三苯甲基-）更昔洛韋（7），7和13反應(yīng)生成Cbz-L-纈氨酸-2-[（2-三苯甲基氨基-1，6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基）甲氧基]-3-（三苯甲基）氧基-1-丙酯（8），8經(jīng)三氟乙酸脫保護基得4；該路線步驟較多，脫保護基后產(chǎn)生的三苯基甲烷不易除去，收率34.0% 。路線-4[8]：2經(jīng)原甲酸三甲酯保護雙羥基得到O，O-甲氧基甲基更昔洛韋（9），9在甲酸水溶液中水解并與甲酸反應(yīng)，選擇性甲酰化一個羥基和氨基后生成N，O-二（甲酰基）更昔洛韋（10），10再與12反應(yīng)生成Cbz-L-纈氨酸-2-[（2-氨基-1，6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基）甲氧基]-3-甲酰基氧基-1-丙酯（11），11再水解脫去羧酸保護基得到4，4經(jīng)催化氫化得到1；這條路線避免了兩個羥基保護選擇性的問題，反應(yīng)條件溫和，收率35.2%，但合成步驟多，催化加氫步驟使用釜式方式，氣液非均相混合效果差，反應(yīng)時間較長，產(chǎn)品收率較低、純度較差，反應(yīng)過程中使用超過量的氫氣，而氫氣易燃易爆特性在大規(guī)模生產(chǎn)過程中有較大的安全隱患，操作難度較大，放大效應(yīng)明顯，工藝質(zhì)量控制風(fēng)險較高。

綜合考慮原輔料的來源以及生產(chǎn)設(shè)備條件等因素，本研究在路線-4[8]的基礎(chǔ)上進行工藝優(yōu)化改進，以更昔洛韋（2）為起始原料，經(jīng)與原乙酸三甲酯反應(yīng)，保護更昔洛韋（2）的一個羥基制得O-單乙酰更昔洛韋（3）；3與13經(jīng)縮合反應(yīng)，在甲醇溶液中用稀鹽酸脫去乙酰基得到4；以甲醇和鹽酸為溶劑，4在康寧微通道反應(yīng)器中經(jīng)鈀炭催化氫化，脫去芐氧羰基（Cbz-）保護基，濾除鈀炭并經(jīng)濃縮后得粗品；粗品在異丙醇/水（2：1， V/V）中重結(jié)晶得到1，總收率48.8%，純度99.4%（圖1～2）。

路線-4[8]中提到，在更昔洛韋（2）與12反應(yīng)前，需要對2結(jié)構(gòu)中的氨基和其中一個羥基進行保護，合成路線較長，收率較低，操作較繁瑣。本工藝使用活性適宜且結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定的13代替12，僅需對2結(jié)構(gòu)中的其中一個羥基進行保護，無需保護2結(jié)構(gòu)中的氨基，與路線-4[8]相比，合成路線明顯縮短，操作簡單，收率較高。本工藝使用康寧微通道反應(yīng)器進行氫化反應(yīng)，與路線-4[8]采用的釜式加氫反應(yīng)相比，氫化時間明顯縮短，在1 min內(nèi)即可完成反應(yīng)，副產(chǎn)物含量明顯降低，能耗大幅降低，可避免釜式加氫反應(yīng)存在的放大效應(yīng)，且反應(yīng)消耗的氫氣量為定量加入，反應(yīng)完畢后基本無氫氣殘留，大大降低氫氣泄露燃燒爆炸的安全隱患，這使整個工藝路線的操作更加簡便安全，可以實現(xiàn)長時間穩(wěn)定和安全的連續(xù)流生產(chǎn)及后處理，生產(chǎn)成本得以降低，目標產(chǎn)品1的收率和純度得到進一步提高，與路線-4[8]相比，總收率由35.2%提高至48.8%，產(chǎn)品純度由98.1%提高至99.4%，為鹽酸纈更昔洛韋的合成提供了一種較新的方法。另外，整個工藝改進過程中，各步反應(yīng)的起始原料都在150 g或其以上，所以，本改進后的工藝可適合于該類藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗材料與儀器

1.1 藥品與試劑

更昔洛韋（批號23060601，質(zhì)量分數(shù)＞99.0%，安徽海康藥業(yè)有限責(zé)任公司）；對甲苯磺酸一水合物[批號W810086，質(zhì)量分數(shù)＞97.5%，薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司]；原乙酸三甲酯（批號2023051501，質(zhì)量分數(shù)＞99.0%，濰坊潤農(nóng)化學(xué)有限公司）；Cbz-L-纈氨酸（批號HR04-230422，質(zhì)量分數(shù)＞98.0%，常州市華人化工有限公司）；4-二甲氨基吡啶[批號B040170，質(zhì)量分數(shù)＞97.5%，薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司]；二環(huán)己基碳二亞胺（批號230403，質(zhì)量分數(shù)＞99.0%，湖北美博科技有限公司）；二甲基亞砜、95%乙醇、二氯甲烷、甲醇、鹽酸、異丙醇及其他試劑均為市售AR或CP。

1.2 儀器

G1型康寧微通道反應(yīng)器（康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司）；LC-2030 plus型高效液相色譜儀（島津制作所）；YRT-3型藥物熔點儀（上海易測儀器設(shè)備有限公司）；Bruker AVANCE-600MHz型核磁共振儀（德國Bruker公司）；1260-G6160A液相色譜-單四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀[安捷倫科技（中國）有限公司]。

2 化合物的合成

2.1 O-單乙酰更昔洛韋（3）

將2（220.0 g，0.86 mol）溶于二甲基亞砜（1000 mL）中，加入對甲苯磺酸一水合物（11.0 g， 58 mmol）、原乙酸三甲酯（207.0 g， 1.72 mol），控制至20～30 ℃，保溫攪拌4 h。加入純化水（46 mL），在20～30 ℃保溫攪拌1 h。加入95%乙醇（1600 mL），在20～30 ℃保溫攪拌析晶12 h。抽濾，濾餅用95%乙醇（200 mL）洗滌。濾餅在45～55 ℃真空干燥得3（192.0 g， 74.4%），純度98.7%，mp. 194～197 ℃ （文獻[9]：收率69%，純度95%，mp. 194～197 ℃）。ESI-MS（m/z）： 298.1[M+H]+，C11H15N5O5（Exact Mass=297.11）；1H NMR （600 MHz，DMSO-d6） δ：10.64 （s， 1H）， 7.81 （s， 1H）， 6.49 （s， 2H）， 5.39～5.45（m， 2H）， 4.83～4.86 （t， J=5.5 Hz， 1H）， 4.05～4.09 （dd， J=11.7， 3.3 Hz， 1H）， 3.87～3.91 （dd， J=11.7， 6.9 Hz， 1H）， 3.78～3.81（m， 1H）， 3.37～3.43 （m， 2H）， 1.86 （s， 3H）。

2.2 更昔洛韋-Cbz-L-單纈氨酸酯（4）

將3（180.0 g， 0.606 mol）加入到二甲基亞砜中

（1100 mL），升溫至60～70 ℃，保溫攪拌0.5 h。降溫至20～30 ℃，依次加入Cbz-L-纈氨酸（204.0 g， 0.815 mol）、4-二甲氨基吡啶（15.1 g， 0.124 mol）和二環(huán)己基碳二亞胺（240.0 g， 1.160 mol），在20～30 ℃保溫反應(yīng)5 h。加入二氯甲烷（800 mL）和純化水（1000 mL），在20～30 ℃保溫攪拌0.5 h。抽濾，用二氯甲烷（800 mL）洗滌濾餅，濾液中加入飽和氯化鈉水溶液（250 mL）攪拌分液，水相用二氯甲烷（800 mL×2）萃取，合并有機相，用純化水（1000 mL×3）洗滌有機相，有機相在40～

50 ℃減壓濃縮至無明顯餾出液蒸出。向濃縮剩余物中加入甲醇（1000 mL）和稀鹽酸（3 mol/L， 1000 mL），控溫至25～30 ℃，保溫攪拌9 h。反應(yīng)液用二氯甲烷（1200 mL×3）萃取，水相用氨水調(diào)節(jié)pH至2，控溫至0～10℃，保溫攪拌0.5 h。抽濾，濾餅在45～55℃真空干燥得4（250.0 g， 84.8%），純度97.7%，mp 157～160 ℃

（文獻[10]：收率115.5%，純度70%）。ESI-MS（m/z）：

489.2[M+H]+，C22H28N6O7（Exact Mass=488.20）；1H NMR（600 MHz，DMSO-d6） δ：10.64（s， 1H）， 7.81～7.82（d， J=5.1 Hz， 1H）， 7.61～7.64（dd， J=11.2， 8.2 Hz， 1H），7.06～7.37（m， 5H）， 6.50（s， 2H）， 5.42～5.44（d， J=2.4 Hz， 2H）， 5.03（s， 2H）， 4.83（s， 1H）， 4.13～4.26（m， 1H）， 3.93～4.00（m， 1H）， 3.83～3.90（dd， J=8.3， 6.0 Hz， 1H）， 3.76～3.86（m， 1H）， 3.34～3.44（m， 2H）， 1.89～1.95 （m， 1H）， 0.80～0.83（dd， J=8.9， 6.8 Hz， 6H）。

2.3 鹽酸纈更昔洛韋（1）

將4（150.0 g， 0.307 mol）加入到甲醇（1000 mL）和濃鹽酸（28 mL）的溶液中，在20～30 ℃保溫攪拌0.5 h，制得溶液A。將鈀炭（10%， 25.0 g）加入甲醇（380 mL）中，持續(xù)攪拌制得漿料液B。控制康寧微通道反應(yīng)器夾套中循環(huán)液的溫度為100 ℃，將溶液A和漿料液B通過進料泵壓入康寧微通道反應(yīng)器的第一塊混合板中，設(shè)定溶液A流速為65 mL/min，漿料液B流速為30 mL/min。將氫氣從康寧微通道反應(yīng)器的第二塊板通入，控制氫氣流速為450 mL/min，背壓0.6～0.7 MPa，收集從第10塊板中流出的反應(yīng)液。抽濾，在40～45 ℃減壓濃縮至無明顯餾出液蒸出。濃縮剩余物中加入純化水（600 mL）40～45 ℃溶解，加入異丙醇（2600 mL）降溫到5～15 ℃重結(jié)晶，晶體經(jīng)過濾后，再用純化水（300 mL）40～45 ℃溶解，加入異丙醇（600 mL）降溫到5～15 ℃重結(jié)晶，得1（90.0 g， 77.4%），純度99.4%，mp. 170～172 ℃，其中更昔洛韋含量0.417%，非對映異構(gòu)體比例（RS：SS）為52：48。（文獻[11]：收率71.3%，純度98.2%）。ESI-MS（m/z）： 355.2[M+H]+，纈更昔洛韋分子式C14H22N6O5（Exact Mass=354.17）；1H NMR （600 MHz， DMSO-d6） δ：10.76 （s， 1H），8.39 （s， 3H）， 7.80～7.83（d， J=10.2 Hz， 1H）， 6.61 （s， 2H）， 5.41～5.47（m， 2H）， 4.93～4.96 （m， 1H）， 4.21～4.33 （m， 1H）， 4.03～4.12 （m， 1H）， 3.82～3.91 （m， 1H）， 3.71～3.77 （dd， J=32.8， 4.5 Hz， 1H）， 3.41～3.50 （m， 2H）， 2.00～2.05 （m， 1H）， 0.86～0.99 （m， 6H）。

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