腫瘤精準治療中的“魔法子彈”

“抗體藥物偶聯(lián)物”，想必大多數(shù)朋友還是頭一次聽說這個名字；但是，在新型抗腫瘤藥物的“朋友圈”中，它可是絕對的“明星”。那么，你想“追星”嗎？要不我給你介紹一下？

一、ADC藥物的歷史

ADC藥物的歷史，要從“魔法子彈”的概念講起。

長久以來，醫(yī)生在臨床上治療腫瘤時，使用的都是細胞毒性巨大的化療藥物。化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也會無差別地攻擊正常細胞，從而導(dǎo)致全身毒性。

1913年，保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）提出了“魔法子彈”的設(shè)想。他設(shè)想將化療藥物安裝在能靶向腫瘤細胞的載體上—就像戰(zhàn)爭中的導(dǎo)彈一樣—把藥物載往腫瘤組織，實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準“投彈”、精確打擊，從而減少對正常細胞的傷害。

到20世紀80年代，單克隆抗體技術(shù)和重組蛋白技術(shù)等多方面的進步給ADC藥物的技術(shù)發(fā)展帶來了巨大推動力。2000年，第一種ADC藥物吉妥珠單抗經(jīng)FDA批準上市，用于治療急性髓系白血病，標志著ADC終于從理想成為現(xiàn)實。

二、ADC藥物的結(jié)構(gòu)

ADC藥物的結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，主要由單克隆抗體、化療藥物（載荷）及連接兩者的連接子三部分組成（圖1）。

（1）單克隆抗體（單抗）相當于導(dǎo)彈的制導(dǎo)系統(tǒng)，能與特定腫瘤細胞內(nèi)存在的特異性抗原結(jié)合，然后引導(dǎo)化療藥物直奔腫瘤組織，是識別腫瘤細胞的關(guān)鍵。

（2）化療藥物就是細胞毒性藥物，相當于具有強大殺傷力的高爆彈頭。ADC中選擇的化療藥物抗腫瘤活性極強，比如德曲妥珠單抗中所載的DXD，其是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑依喜替康的衍生物，抗腫瘤活性是多柔比星等常見化療藥物的100～1000倍。

（3）連接子是將單抗和化療藥物連接在一起的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，類似于導(dǎo)彈的連接裝置。ADC藥物在達到目標腫瘤細胞前是否穩(wěn)定，化療藥物能否順利到達腫瘤部位，會不會意外提前釋放，連接子在其中都具有決定性的作用。如果連接子在ADC藥物到達腫瘤細胞前斷裂，則無法實現(xiàn)殺傷作用，且會增加不良反應(yīng)；如果連接得過于牢固，以致ADC藥物到達腫瘤細胞也無法順利卸載“彈藥”，則療效降低。

三、ADC藥物的作用機制

ADC藥物中的單抗針對腫瘤細胞表面的特定分子（抗原）設(shè)計而成，對其具有高度的親和力。在單抗的靶向作用下，ADC藥物會與腫瘤細胞表面特定的目標抗原結(jié)合，并被腫瘤細胞“吞入”；隨后，ADC藥物中的連接子會被腫瘤細胞內(nèi)的溶酶體等系統(tǒng)裂解，釋放出細胞毒性藥物，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用（圖2）。此外，ADC藥物中的單抗本身也可能具備一定的直接抗腫瘤活性。

四、“旁觀者效應(yīng)”：ADC藥物的特殊武器

早期的ADC藥物非常“單純”，只會殺傷高表達某種特定抗原的目標腫瘤細胞，對不表達或者低表達這種抗原的其他腫瘤細胞則不會造成殺傷。后期，這種“單純”發(fā)生了變化：某些ADC藥物進入目標腫瘤細胞后，細胞毒性藥物不僅會原地釋放，還會進一步擴散，對其他腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷活性（圖3），這就是“旁觀者效應(yīng)”。

事實上，除了早期的ADC藥物，目前上市的大部分ADC藥物均有該效應(yīng)。但需要注意的是，“旁觀者效應(yīng)”是一把雙刃劍：在增強ADC藥物腫瘤殺傷作用的同時，也可能會增加某些不良反應(yīng)。

五、ADC藥物的療效

目前，國內(nèi)共有7種ADC藥物獲批上市，分別是恩美曲妥珠單抗、維布妥昔單抗、維迪西妥單抗、奧加伊妥珠單抗、戈沙妥珠單抗、維泊妥珠單抗、德曲妥珠單抗。這些ADC藥物裝載細胞毒性藥物的類型和比例不同，釋放細胞毒性藥物的方式也有所不同（表1）。

根據(jù)既往的臨床數(shù)據(jù)，ADC藥物相比傳統(tǒng)治療藥物在療效上具有優(yōu)勢。例如，與曲妥珠單抗單藥治療相比，靶向HER-2的ADC藥物恩美曲妥珠單抗治療HER2+乳腺癌患者，可降低復(fù)發(fā)或死亡風險達50%。在另一項全球大型臨床研究里，相比傳統(tǒng)化療，德曲妥珠單抗治療HER-2低表達、二線及以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果更好，可以顯著改善患者的生存期。

六、ADC藥物的安全性

在ADC藥物取得突破性療效的同時，其安全性問題也備受大眾關(guān)注（圖4）。靶點選擇、藥物作用機制及連接子等均為ADC相關(guān)不良反應(yīng)的重要影響因素。一方面，ADC藥物可帶來靶點相關(guān)的不良反應(yīng)，例如，心臟毒性是抗HER-2類ADC藥物（如恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗）的常見不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)下降。另一方面，ADC治療時可觀察到以有效載荷類別為特征的不良反應(yīng)，例如以MMAE為有效載荷的ADC藥物（如維迪西妥單抗、維布妥昔單抗、維泊妥珠單抗）容易誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為手足麻木或疼痛。此外，連接子不穩(wěn)定導(dǎo)致的脫靶相關(guān)性毒副作用也是ADC產(chǎn)生不良反應(yīng)的重要原因。

ADC藥物總體上安全性良好，對于可預(yù)測的不良反應(yīng)，需要根據(jù)不同藥物的特點進行個體化監(jiān)護與不良反應(yīng)管理。