“良藥苦口利于病”適用于兒童嗎

譚征，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部主管藥師，執(zhí)業(yè)藥師（藥學(xué)和中藥學(xué)）。2002年6月至2019年7月期間，在北京首兒藥廠先后從事質(zhì)量部、研發(fā)部工作；2019年8月至今，在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部制劑室先后從事藥檢室、藥品注冊和研發(fā)相關(guān)工作。參與國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)－青紫消斑顆粒的臨床前研究、兒舒平顆粒的臨床前研究；參與北京市科學(xué)技術(shù)委員會“十病十藥”－兒童抗流感病毒新藥“清熱散瘟口服液”的臨床前研究。

兒童用藥，首選口服。相比其他給藥方式，口服給藥不僅更加方便、安全，還非常經(jīng)濟(jì)。關(guān)于口服藥物，除了需要重點(diǎn)關(guān)注藥品的適應(yīng)證和禁忌證之外，藥品的口感也值得關(guān)注。

不良的口感可能會對患者的服藥依從性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致難以達(dá)到或維持理想的治療效果；還有可能導(dǎo)致體內(nèi)藥物暴露量不穩(wěn)定，從而帶來安全性隱患。根據(jù)《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告（2023年）》，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到的報(bào)告中，0～14歲兒童患者報(bào)告占總報(bào)告數(shù)8.4%。兒童患者嚴(yán)重報(bào)告占兒童患者總報(bào)告數(shù)14.1%。

同時(shí)，兒童生長期的生理特點(diǎn)，也使兒童對于藥物口感的反應(yīng)性和敏感性更加明顯。而口服藥物治療又是兒童防病治病的重要手段，因此更應(yīng)持續(xù)關(guān)注兒童口服用藥口感的完善。

一、為什么口服藥物的口感苦

這里，我們分為中藥制劑和化學(xué)藥品簡單談?wù)勊幬锏目诟校?/p>

（1）根據(jù)中醫(yī)“四氣五味”理論，中藥的味道包括酸味、苦味、甘味、辛味和咸味；但是，一般應(yīng)用于臨床的中藥制劑都是由幾種中藥飲片制備而成的，各種藥物混合之后，容易生成一種會使服藥的人感到陌生甚而不喜歡的味道。而我們對于自己不喜歡的味道，基本會將之歸結(jié)為“苦味”。另外，中藥材大多來源于動植物，其中含有多種化學(xué)物質(zhì)，如黃酮、生物堿、倍半萜、鞣酸等，普遍具有苦味。

（2）至于化學(xué)藥品，如果有效成分中包含的化學(xué)物質(zhì)味苦，那么這種藥也會苦。另外，化學(xué)藥品中用到的藥用輔料既要保證藥品有效成分的穩(wěn)定，以延長藥品的保存時(shí)間，又要對人體無害，而滿足這些條件的輔料大多沒有甜味。以上都會讓人生出化學(xué)藥品苦的感覺。

二、如何改善口服藥物的口感

2022年10月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，其中將“良好口感”定位為：具有中性味道（可以理解為沒有特殊味道或無味道）或具有普遍可接受的味道，易于吞咽，并且服藥的口腔殘留感受時(shí)間短且不會引起明顯不適。這里將“口感”界定為與制劑的劑型、質(zhì)地、容積或體積（大小和形狀）、氣味、味道、余味等相關(guān)，涉及易吞咽性和適口性兩個(gè)核心評價(jià)維度。

其實(shí)，在藥物的研發(fā)過程中，絕大多數(shù)廠家都會應(yīng)用掩味技術(shù)，以掩蓋原料藥或制劑的不良味道，或防止溶解的活性藥物成分與口咽部的味覺受體相互作用。

常用的掩味技術(shù)可以分為物理、化學(xué)和生理方法。物理方法涉及但不限于在藥物或制劑中使用物理或分子屏障，阻止口腔中的藥物溶解，如包衣技術(shù)、包合技術(shù)等?；瘜W(xué)方法涉及但不限于通過使用鹽、共晶或改變pH值來改變藥物溶解度。生理方法涉及但不限于使用甜味劑、調(diào)味劑或改變黏度，以掩蓋味道或減弱味蕾的敏感性。面對多種多樣的手段，我們應(yīng)充分結(jié)合體外釋放特征和給藥特性，合理選擇適宜的掩味技術(shù)。

三、有哪些評價(jià)藥物口感的方法

1.體外味覺評價(jià)

（1）體外溶出試驗(yàn)：采用分析方法定量評價(jià)味道。方法是在短時(shí)間內(nèi)檢測水性介質(zhì)中的藥物成分（例如不超過3 mL的模擬唾液），從而間接評估掩味技術(shù)是否達(dá)標(biāo)。例如，在固定時(shí)間區(qū)間內(nèi)（如前30秒）未檢測到藥物成分或檢測到的藥物成分量低于可識別其不良味道的閾值，則為合格。此種方法適用于評估掩味技術(shù)水平。

（2）電子舌技術(shù)：使用味覺傳感器定量評價(jià)味道。電子舌技術(shù)的檢測結(jié)果具有較強(qiáng)的客觀性，檢測速度也很快，可以減少或避免人體口嘗試驗(yàn)中受試者個(gè)體差異和主觀因素的影響，以及對受試者的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)，適合在大量樣品的處方篩選階段使用。其不足之處在于，目前電子舌的傳感器尚不能完全模擬人舌的全部味覺受體，也無法評價(jià)除味覺之外的特征（如沙礫感）。因此，電子舌技術(shù)主要適用于前期口味篩選，檢測結(jié)果不適合直接作為口感評價(jià)的結(jié)論。

2.動物偏好實(shí)驗(yàn)和短暫攝取味覺測試

動物偏好實(shí)驗(yàn)是將兩種或多種受試物同時(shí)或交替提供給動物，觀察并記錄動物在特定實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)對不同受試物的攝取量，并觀察動物飲水后的反應(yīng)。而短暫攝取味覺測試則是在動物攝取少量的受試物后立刻觀察動物的行為反應(yīng)，如口面部運(yùn)動反應(yīng)，通過比較接受反應(yīng)和排斥反應(yīng)的次數(shù)，評價(jià)受試物的口感情況。評估動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類味覺測試結(jié)果的吻合度，是合理使用此類方法的關(guān)鍵。

3.成人口嘗試驗(yàn)

成人口嘗試驗(yàn)包括但不限于倫理審查，受試者的篩選與訓(xùn)練，方法學(xué)研究，數(shù)據(jù)采集、處理和分析等步驟。這種方法可以快速而直觀地反映制劑在受試者口腔內(nèi)的真實(shí)感受，通常作為藥學(xué)處方開發(fā)階段進(jìn)行口感設(shè)計(jì)時(shí)的研究方法。成人口感試驗(yàn)的結(jié)果，需要基于成人與兒童之間在味覺感知及偏好方面可能存在的差異進(jìn)行分析。

4.兒童口嘗試驗(yàn)

兒童口嘗試驗(yàn)指選擇目標(biāo)治療人群作為受試者進(jìn)行試驗(yàn)。根據(jù)目標(biāo)治療人群不同的理解力、感受力和表達(dá)能力，可以在0～100的VAS評分中給予相應(yīng)等級的表情圖示或語言描述，以使得受試者能夠相對準(zhǔn)確地做出選擇。對于理解能力與表達(dá)能力無法滿足評估操作要求的低齡兒童或特殊疾病兒童，可以采用自主評分與面部表情分析系統(tǒng)軟件相結(jié)合的方式，對服藥后的面部表情進(jìn)行錄制與分析，輔助進(jìn)行適口性評價(jià)。

5.臨床試驗(yàn)中依從性和覓藥行為評價(jià)

通過對兒童參與的臨床試驗(yàn)中受試者依從性和覓藥行為數(shù)據(jù)的記錄和分析，可以驗(yàn)證兒童適口性評估結(jié)果。與成人臨床試驗(yàn)不同，當(dāng)兒童臨床試驗(yàn)結(jié)果提示依從性差時(shí)，需要考慮是否與制劑口感不良存在相關(guān)性；相反，當(dāng)覓藥行為（指使用者沖動性地使用藥物）導(dǎo)致誤用或過量發(fā)生時(shí)，也需要考慮是否存在良性口感刺激過強(qiáng)的情況。

四、結(jié)語

近些年，國家一直在采取有效措施鼓勵(lì)兒童用藥的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥予以優(yōu)先審評審批。

在有各項(xiàng)利好政策為兒童用藥研發(fā)保駕護(hù)航的同時(shí)，我們也要關(guān)注過程中間存在的局限性。比如，現(xiàn)有制劑技術(shù)在改善口感上還存在困難，尤其是當(dāng)向兒童用藥中加入輔料時(shí)，更需考慮藥品的安全性和有效性；同時(shí)，不能過度強(qiáng)調(diào)口感，防止兒童的覓藥行為過強(qiáng)，適度的“苦”也是藥品的特點(diǎn)。

總之，“良藥苦口利于病”中的“苦口”正在被我們逐步改善。良藥可以不苦，通過添加矯味劑進(jìn)行掩味，或是應(yīng)用包合技術(shù)等，使用藥過程更加順利，以便達(dá)到良好的藥效。傳統(tǒng)掩味方法的應(yīng)用日漸成熟，新型掩味技術(shù)和方法不斷開發(fā)和應(yīng)用，給我們提供了改善藥品口感的條件。

兒童口感設(shè)計(jì)與評價(jià)方法的不斷完善，能夠更真實(shí)、客觀地反映藥品的口感情況。因此，我們要利用這些有利條件，使藥品的使用效果更加理想，而不是消極地用“良藥苦口利于病”這句話去阻滯兒童用藥發(fā)展的步伐。