維生素D治療全面性發育遲緩患兒的臨床療效研究

【摘要】 背景 除了某些有明確病因的代謝性疾病導致的全面性發育遲緩（GDD），康復治療是GDD的主要治療方式；維生素D通過影響神經營養因子在調節神經細胞的發育和分化方面發揮著重要的神經保護作用；但目前關于補充維生素D對GDD患兒臨床療效的研究開展較少。目的 探討補充不同劑量的維生素D對GDD患兒康復治療的臨床效果。方法 于2020年9月—2022年6月選取在鄭州大學第三附屬醫院康復醫學科首次住院就診的120例GDD患兒為研究對象，采用隨機區組化的方法將其分為常規組（38例）、400 U組（37例）和1 200 U組（35例）。常規組僅進行常規康復治療；400 U組在常規康復治療的基礎上給予口服400 U/d維生素D；1 200 U組在常規康復訓練的基礎上給予口服1 200 U/d維生素D。收集3組患兒的性別、就診年齡等基本資料；于入院時（治療前）及第3個療程末（治療后）行血清25羥維生素D［25（OH）D］水平檢測和Gesell發育量表評估［評估適應能力、大運動能力、精細運動能力、語言能力和社交能力5個能區的發育商（DQ）］；記錄發生在患兒住院期間不良事件的次數，并對上述資料進行分析比較。結果 3組患兒性別、居住地、出生季節、分娩方式、就診年齡、出生體質量、出生胎齡、主要就診原因比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療前，3組患兒25（OH）D水平、Gesell量表各能區DQ值比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，1 200 U組患兒血25（OH）D水平、Gesell量表大運動能力、精細運動能力、語言能力DQ值高于常規組（Plt;0.05）。第1、2療程期間，3組患兒不良事件發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；第3療程期間，1 200 U組患兒不良事件發生率低于常規組及400 U組（Plt;0.05）。結論 補充1 200 U

維生素D對GDD患兒的康復療效有益，且能減少康復期間不良事件的發生率。

【關鍵詞】 兒童發育障礙，廣泛性；全面性發育遲緩；維生素D；Gesell量表；不良事件；康復治療；神經保護

【中圖分類號】 R 725.9 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0730

Clinical Effect of Vitamin D on Children with Global Developmental Delay

NIU Guohui1，2，3*，XIE Jiayang4，ZHU Dengna1，2，3，CUI Bo1，2，3，ZHAO Huiling1，2，3，WANG Mingmei1，2，3，

FENG Huanhuan1，2，3，ZHANG Mengmeng1，LI Tingting1

1.Department of Rehabilitation Medicine，the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

2.Henan Pediatric Clinical Research Center，Zhengzhou 450052，China

3.Henan Key Laboratory of Child Brain Injury，Zhengzhou 450052，China

4.Department of Pediatric Neurology，the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

*Corresponding author：NIU Guohui，Chief physician；E-mail：niuguohui@yeah.net

【Abstract】 Background Except for global developmental delay（GDD）caused by certain metabolic diseases with clear causes，rehabilitation treatment is the main treatment for GDD. Vitamin D plays an important neuroprotective role in regulating the development and differentiation of nerve cells by affecting neurotrophic factors；however，there is no study on the clinical effect of vitamin D supplementation on children with GDD. Objective To explore the clinical effects of vitamin D supplementation at different doses on the rehabilitation of children with GDD. Methods A total of 110 children with GDD who were hospitalized for the first time in the Department of Rehabilitation of the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from September 2020 to June 2022 were selected as the study subjects and divided into the conventional group（n=38），400 U

group（n=37）and 1 200 U group（n=35）using a randomized block grouping method. The conventional group only received conventional rehabilitation；400 U/d of vitamin D was given orally on the basis of conventional rehabilitation to the 400 U group；1 200 U/d of vitamin D was given orally on the basis of conventional rehabilitation to the 1 200 U group. Basic data such as sex and age at consultation were collected from the children in the 3 groups；serum 25-hydroxyvitamin D ［25（OH）D］ level and the score of Gesell scale for developmental quotient（DQ）in 5 functional areas of adaptive ability，gross motor ability，fine motor ability，linguistic competence，and social competence were measured at the time of admission and at the end of 3 courses of rehabilitation. The number of adverse events during the hospitalization of the children and the incidence of adverse events were recorded，and the above data were analyzed and compared. Results The comparison of the 3 groups of children in sex，place of residence，season of birth，mode of delivery，age of consultation，birth body mass，birth gestational age，and main reason for consultation showed no statistically significant difference（Pgt;0.05）. Before treatment，there was no statistically significant difference in 25（OH）D level and DQ value of each functional area of Gesell scale among the 3 groups of children（Pgt;0.05）. After treatment，children in the 1 200 U group had higher blood 25（OH）D levels，Gesell scale DQ values for gross motor ability，fine motor ability，and linguistic competence than those in the conventional group（Plt;0.05）. During the first and second course of rehabilitation，the incidence of adverse events in the 3 groups of children showed no statistically significant difference（Pgt;0.05）；in the third course of rehabilitation，the incidence of adverse events in the 1 200 U group was significantly lower than that in the conventional group. Conclusion Supplementation with 1 200 U of vitamin D is beneficial to the rehabilitation outcome of children with GDD and reduces the incidence of adverse events during rehabilitation.

【Key words】 Child development disorders，pervasive；Global developmental delay；Vitamin D；Gesell scale；Adverse events；Rehabilitation treatment；Neuroprotection

全面性發育遲緩（global developmental delay，GDD）

是指兒童在≥2個發育里程碑（粗大或精細運動、語言、認知、社交和社會適應能力）沒有達到預期的發育標志，且因年齡太小無法接受系統性智力功能測試；GDD的診斷主要是指5歲以下的兒童［1-2］。5歲以上即診斷為智力障礙（intellectual disabilities，ID），一些輕度GDD患兒經過對癥支持治療后，可能恢復正常的發育標準［3］。GDD在全世界人群中的發病率為1%～3%，其原因可能與遺傳和中樞神經系統發育異常有關［4］。除了某些有明確病因的代謝性疾病導致的GDD可以采用藥物或特殊飲食治療，GDD的主要治療方式是康復治療［5］。但是目前針對GDD的康復治療方法療效有限，需要探索其他的治療方法來提高療效。

研究表明神經發育障礙性疾病的發生除了與已知的環境和遺傳因素有關以外，還可能與維生素D缺乏或不足引起的腦功能異常和神經功能異常相關［6-7］。維生素D在調節神經細胞的發育和分化方面發揮著重要的神經保護作用［8］；還有助于突觸可塑性、神經保護和多巴胺能系統的生理功能，以及神經回路的連接［9-10］。維生素D缺乏可能與注意力缺陷多動障礙、孤獨癥譜系障礙、認知功能障礙等神經發育障礙性疾病有關［11］。GDD作為兒童時期常見的一種神經發育障礙性疾病，補充維生素D是否對康復治療有益尚不明確。本研究探討補充不同劑量的維生素D對GDD患兒康復治療的臨床效果，為GDD患兒的康復治療提供新的診療思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

于2020年9月—2022年6月選取在鄭州大學第三附屬醫院康復醫學科首次住院就診的120例GDD患兒為研究對象。納入標準：（1）患兒均符合GDD的診斷標準［1］；（2）年齡2～5歲；（3）監護人知情同意并簽署知情同意書，愿意配合治療及完成相關檢查。排除標準：（1）發熱、抽搐、嘔吐或腹瀉等疾病活動期；（2）1個月內補充過大劑量的維生素D或含維生素D的藥物；（3）嚴重的肝腎功能障礙或其他可導致維生素D代謝障礙疾病；（4）遺傳代謝病、腦白質病等進行性疾病。本研究已獲得鄭州大學第三附屬醫院倫理委員會審準（批準文號：2022-062-01）。

采用隨機區組化的方法將患兒分為3組：常規組、400 U組和1 200 U組，每組各40例。常規組中因未按計劃復查相關指標剔除2例；400 U組因未按計劃復查相關指標剔除2例，康復治療未滿3個療程剔除1例；1 200 U組中口服維生素D不耐受（腹瀉）剔除1例，未按計劃復查相關指標剔除1例，康復治療未滿3個療程剔除3例；最終納入研究110例，其中常規組38例、400 U組37例、1 200 U組35例。

1.2 數據收集

收集3組患兒的就診年齡、性別、出生季節、居住地、分娩方式、出生體質量、出生胎齡、主要就診原因等基本資料；于入院時（治療前）及第3個療程末（治療后）行血25羥維生素D［25（OH）D］水平檢測和Gesell發育量表評估，記錄患兒住院期間發生的不良事件（上、下呼吸道感染，嘔吐，腹瀉等）的次數及不良事件發生率（不良事件次數/總人數）。

25（OH）D水平的檢測是抽取空腹靜脈血后采用液相色譜-串聯質譜法（LC-MS/MS）檢測。Gesell發育量表評估是在患兒第一次入院時由接受過專業培訓的兒科醫生或康復治療師按照Gesell發育量表中文修訂版（北京市兒童醫院保健所修訂）［12］進行評估。評估環境要求一人一室，室內光線充足且患兒精神狀態能良好配合完成測評。評估適應能力、大運動能力、精細運動能力、語言能力和社交能力5個能區的發育商（developmental quotient，DQ），量表一共包括512個具體項目。測試結果分為6個等級：DQgt;85為正常；76≤DQ≤85為邊緣狀態；55≤DQ≤75為輕度發育遲緩；40≤DQ≤54為中度發育遲緩；25≤DQ≤39為重度發育遲緩；DQlt;25為極重度發育遲緩［2，12］。

1.3 干預方法

3組患兒入組后均針對落后的能區給予相應的常規康復治療（運動療法、作業療法、語言訓練等治療，每項治療1次/d，30 min/次，6次/周，3周為1個療程，每個療程結束后休息1周再開始下一療程）。常規組僅進行常規康復治療；400 U組在常規康復治療的基礎上給予口服400 U/d維生素D；1 200 U組在常規康復訓練的基礎上給予口服1 200 U/d維生素D。維生素D劑型為維生素D3滴劑膠囊型［國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，維生素D 3 400 U/粒］。

1.4 統計學方法

采用Excel軟件建立數據庫，使用SPSS 21.0統計學軟件完成數據分析；符合正態分布的計量資料用（x-±s）表示，多組間的比較采用單因素方差分析，有統計學差異時再用最小顯著性差異法（least significant difference，LSD）（符合方差齊性）進行兩兩比較；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數資料以例（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗，有統計學差異時用Bonferroni法行組間的兩兩比較。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

納入符合條件的110例患兒中常規組中男30例（78.9%），中位就診年齡3.1（2.4，3.6）歲，主要的就診原因是語言發育遲緩［18例（47.4%）］；400 U組中男29例（78.4%），中位就診年齡3.0（2.2，3.5）歲，主要的就診原因是語言發育遲緩［20例（54.1%）］；1 200 U組中男23例（65.7%），中位就診年齡2.9（2.2，3.7）歲，主要的就診原因是語言發育遲緩［15例（42.9%）］。3組患兒性別、居住地、出生季節、分娩方式、就診年齡、出生體質量、出生胎齡、主要就診原因比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 3組患兒治療前、后25（OH）D水平比較

治療前，3組患兒血25（OH）D水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，3組患兒血25（OH）D水平比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；其中1 200 U組患兒血25（OH）D水平高于常規組，差異有統計學意義（t=3.542，P=0.010），見表2。

表2 3組患兒治療前后血25（OH）D水平比較（x-±s，nmol/L）

Table 2 Comparison of serum 25（OH）D levels among three groups of children before and after treatment

組別 例數 治療前 治療后

常規組 38 80.16±15.58 77.81±14.78

400 U組 37 80.83±19.27 80.77±16.11

1 200 U組 35 80.88±18.19 87.12±14.38a

F值 0.019 3.573

P值 0.981 0.031

注：a表示與常規組比較Plt;0.05。

2.3 3組患兒治療前、后Gesell量表中各能區DQ值比較

治療前，3組患兒Gesell量表各能區DQ值比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，3組患兒Gesell量表適應能力、社交能力DQ值比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；3組患兒Gesell量表大運動能力、精細運動能力、語言能力DQ值比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；其中1 200 U組患兒大運動能力、精細運動能力DQ值高于常規組及400 U組，1 200 U組患兒語言能力DQ值高于常規組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 3組患兒治療期間不良事件發生率比較

第1療程期間，3組患兒不良事件發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。第2療程期間，3組患兒不良事件發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。第3療程期間，3組患兒不良事件發生率比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；其中1 200 U組患兒不良事件發生率低于常規組及400 U組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表4。

表4 3組患兒治療期間不良事件發生率比較［例（%）］

Table 4 Comparison of the incidence of adverse events among the three groups during rehabilitation

組別 例數 第1療程 第2療程 第3療程

常規組 38 14（36.8） 13（34.2） 14（36.8）

400 U組 37 15（40.5） 13（35.1） 13（35.1）

1 200 U組 35 13（37.1） 10（28.6） 4（11.4）ab

χ2值 0.132 0.410 7.146

P值 0.936 0.815 0.028

注：a表示與常規組比較Plt;0.05，b表示與400 U組比較Plt;0.05。

3 討論

GDD目前可知的致病因素包括宮內發育不良、遺傳因素、圍產期缺氧窒息、毒素暴露、腦發育不良等，但仍有大量患兒無法找到確切病因［3］。既往研究表明GDD/ID患兒的平均終生醫療成本約為100萬美元［13］。由于GDD患兒大多于嬰幼兒期就診，腦的可塑性較強，腦發育障礙和腦損傷也僅處于初級階段，其所表現的異常運動和姿勢尚未固定化；若此時對患兒進行科學干預，可有效抑制患兒異常發育，促進其正常發育及心理、生理、神經的健康發展［14］。近年來有越來越多的研究關注維生素D在神經系統的功能、抗感染、運動等方面的骨骼外作用［15］。本研究發現經過3個療程的補充不同劑量的維生素D聯合康復治療3組患兒在大運動能力、精細運動能力、語言能力和不良事件發生率方面具有統計學差異，組間比較后證實了補充1 200 U的維生素D可以在改善神經系統的功能、抗感染等方面發揮骨骼外作用。

朱行美等［16］的一項關于GDD患兒維生素D水平的研究表明超過50%的GDD患兒維生素D水平不足或缺乏，而本研究納入的110例GDD患兒中大部分血25（OH）D水平充足，可能的原因是地域原因引起的日照時長差異、維生素D強化食品的普及、醫務人員及普通群眾對補充維生素D重要性的認識加深。從統計描述的角度來看，本研究中3組患兒經過不同劑量的維生素D干預3個月后，未補充維生素D的患兒體內維生素D水平較入組前減低，補充400 U的患兒維生素D水平較入組前基本不變，而補充1 200 U的患兒維生素D水平較前增高，但均無統計學差異，可能與本研究隨訪時間較短有關。這也提示2歲以上兒童有必要每天補充維生素D，且400 U的維生素D可以維持體內的維生素D水平［17］，1 200 U可以提高體內維生素D水平。與預期的結果相似，經過3個月的治療后發現維生素D輔助康復治療比單純康復治療能使GDD患兒獲得更佳的治療效果，且劑量越高效果越明顯；尤其是在患兒的大運動能力、精細運動能力及語言能力方面補充1 200 U

維生素D的GDD患兒DQ值明顯高于未補充維生素D的患兒。補充1 200 U維生素D的GDD患兒在第3個療程時不良事件發生率（11.4%）亦明顯低于未補充及低劑量的GDD患兒（36.8%、35.1%），這與維生素D在抗炎中的作用相呼應，可能的分子基礎是巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞中有高水平的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）［18］。

運動系統是語言系統和社交系統等的發育基礎，臨床常見的對運動系統發育造成影響的因素有遺傳、疾病及環境因素等［19］。運動發育遲緩指運動發育里程碑明顯落后，早期的診斷和康復治療可極大提升該類兒童的生活質量及減輕殘疾程度［20］。目前針對運動發育遲緩的康復治療仍然是以運動療法為主的綜合康復療法為主。關于維生素D在運動發育中的作用，JANBEK等［21］的一項系統評價發現母親妊娠期間的維生素D水平與幼童的語言和運動技能有關，這種關聯持續到青春期，且不依賴于妊娠期間維生素D的暴露時間。在運動中的作用可能是維生素D與肌肉中的VDR相結合，促進蛋白質和肌肉細胞的生長，改善肌肉的力量及功能，減少跌倒等事件的發生，有助于GDD患兒大運動的發育［22］。BISCHOF等［23］的研究也表明肌纖維母細胞，尤其是Ⅱ型肌纖維是肌肉組織再生的主要肌纖維，肌纖維母細胞內含有大量的VDR，可接受維生素D信號，從而促進肌肉蛋白質合成，增加Ⅱ型肌纖維的數量，使肌纖維增厚，增強肌肉力量。兒童的生長發育是一個序貫性的過程，粗大動作發育先于精細動作發育，良好的姿勢控制是精細運動發育的前提，故良好的粗大運動發育與精細運動也密切相關，這也可能是本研究中補充1 200 U維生素D患兒經過康復后精細運動能力有明顯進步的原因。

3歲以內是語言發育的關鍵時期，在此期間內影響語言發育的因素也很多，從先天因素到后天因素共涉及遺傳因素、疾病影響、家庭環境、語言環境、飲食結構等多個方面［24-25］。語言發育遲緩在學齡前的兒童的發生率較高，主要指患兒語言能力遠不能達到和其年齡相適應的水平。有研究表明我國3歲兒童語言發育遲緩發生率超過4%，而GDD/ID是最常見的原因［26］。至于維生素D與語言發育的聯系，2017年GOULD等［27］的一項維生素D水平與兒童神經發育的前瞻性研究已經發現臍帶血中維生素D與兒童早期語言發展呈正相關。CHEN等［28］的一項關于母孕期血維生素D水平與2歲時兒童語言發育相關性的大型前瞻性研究也發現母孕期維生素D水平與語言測評得分呈正相關。也有動物研究表明產前維生素D缺乏會導致調控胎鼠大腦形態和與神經元存活、語言和語言發育以及多巴胺合成相關的基因的表達減少［29］。GDD患兒語言的發育與認知功能也密不可分，既往研究已證實維生素D對認知功能的益處［6］。本研究中補充1 200 U維生素D的患兒康復后語言發育明顯高于常規組的患兒與之相呼應。

近年來有不少研究認為維生素D作為核心調控因子參與機體抵抗感染。在人類的固有免疫系統和天然黏膜屏障功能中，活性的維生素D能夠觸發機體抗微生物信號通路，通過提高機體的細胞免疫功能，對抗和抑制細菌、病毒和真菌等各種微生物引發的感染［30-31］。有研究發現巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞中有高水平的VDR［18］。也有研究表明維生素D可以提高機體內源性抗菌肽水平［32］。L BISHOP等［33］的一篇關于維生素D功能的文章也說明維生素D的免疫調節功能是最廣為人知的骨骼外作用。因此維生素D對各種病原體尤其是呼吸道病原體有保護作用［30，34］。維生素D無論是通過提高機體的細胞免疫功能還是通過機體內源性抗菌肽水平，均可能減少呼吸道和消化道感染的概率，這也能解釋為何本研究中補充1 200 U維生素D的GDD患兒在第3個康復療程不良事件發生率低于未補充維生素D的患兒。

綜上，GDD患兒補充大劑量維生素D治療后的血維生素D水平較治療前升高；補充維生素D在GDD患兒的大運動、精細運動、語言方面有積極作用，且呈劑量依賴性；補充較高劑量的維生素D對減少GDD患兒住院期間罹患呼吸道感染的不良事件也有積極作用。本研究仍存在許多不足與需改進之處，如本研究系單中心研究，納入患兒數相對較少，未考慮到患兒飲食中維生素D的含量及未能把季節對維生素D的影響考慮進去，且因分組較少不能說明GDD患兒康復時補充維生素D的最佳劑量等，后續還需要更多設計更嚴謹的研究來解決這些問題。

作者貢獻：牛國輝負責研究設計、指導，論文撰寫，經費支持，對論文負責；謝加陽負責研究設計、實施，數據采集，數據整理及統計分析，參與文章撰寫；朱登納、崔博、趙會玲、王明梅負責研究指導，論文修改；馮歡歡、張萌萌、李停停負責數據采集、整理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-10-22；修回日期：2023-12-26）

（本文編輯：康艷輝）

基金項目：河南省小兒腦損傷重點實驗室開放課題（KFKT2021102）

引用本文：牛國輝，謝加陽，朱登納，等. 維生素D治療全面性發育遲緩患兒的臨床療效研究［J］. 中國全科醫學，2025，28（3）：346-351. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0730.［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.