PIVAS臨床試驗用靜脈輸液類藥品調配管理專家共識

關鍵詞 靜脈用藥調配中心；臨床試驗用靜脈輸液類藥品；調配管理；專家共識

近年來，我國藥物臨床試驗發展迅速。數據統計顯示，2015－2022 年啟動的治療用生物制品臨床試驗數量平均每年增長率為43.6%[1]。2021 年，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記的臨床試驗共3 358 項，其中新藥臨床試驗2 033 項[2]。截至2022 年7 月，全國備案的藥物臨床試驗機構已達1 223 家[3]。 國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）在2020 時年發布了新版《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP）[4]，其第四章“研究者”項下第二十一條明確說明：研究者和臨床試驗機構對申辦者提供的試驗用藥品有管理責任，責任范圍包括藥品接收、貯存、分發、使用、回收、退還等全部流程。

靜脈用藥調配中心（pharmacy intravenous admixtureservices，PIVAS）是在醫療機構中承擔靜脈注射類藥品的保存、調配、轉運、記錄等管理職責的部門。新版GCP對臨床試驗用靜脈輸液類藥品（以下簡稱“臨床試驗藥品”）的管理要求越來越高，為符合新版GCP要求，GCP辦公室與PIVAS開展合作，即在GCP辦公室的指導下，PIVAS 開始參與各種臨床試驗項目，負責臨床試驗藥品的配制工作。因此，臨床試驗藥品的調配工作流程就需要在原有PIVAS 工作的基礎上進行規范化管理。目前國內尚無相關指南或者共識對臨床試驗藥品在PIVAS 管理、操作流程方面提供推薦性建議。鑒于此，來自多個醫療機構、具備PIVAS管理經驗的藥師共同合作，形成了《PIVAS 臨床試驗用靜脈輸液類藥品調配管理專家共識》（以下簡稱“本共識”），為臨床試驗藥品的調配工作流程提供規范化參考，并著重對臨床試驗藥品使用流程提出具有可操作性的實施細則，旨在提高PIVAS臨床試驗藥品管理水平，提高藥學服務水平。

1 共識的制定方法

本項目由上海市藥學會醫院藥學專委會PIVAS 學組發起，上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海市老年醫學中心共同牽頭，組織上海28 家醫院的31 名PIVAS 管理專家編寫和審定本共識。這31 名專家中副高級及以上職稱人員10 名，中級職稱人員21 名。專家職務包括藥劑科主任1 名，藥劑科副主任5 名，PIVAS組長19 名，還有6 名具備8 年以上PIVAS工作經驗的PIVAS專職藥師。編寫組根據目前臨床試驗藥品在不同醫療機構PIVAS的開展情況，查閱相關政策、制度與規定，草擬本共識框架，完成框架與內容初稿撰寫。隨后，由牽頭單位專家召開研討會組織編寫組進行充分討論，對初稿進行整理、歸納、分析、反饋、修訂，最后由牽頭單位專家召開定稿會進行討論，確立本共識。

2 共識的基本要求

2.1 藥品類型定義

本共識中提及的臨床試驗藥品是指靜脈輸液類藥品，不包含皮下、肌內、口服等非靜脈注射類藥品以及靜脈注射類藥品。本共識所涉及PIVAS 的標準操作流程可參考《靜脈用藥調配中心建設與管理指南（試行）》[5]。

2.2 調配管理目的

本共識的建立是為了保障臨床試驗藥品在貯存、調配、轉運過程中的安全，確保其過程的可追溯性，產生真實且有價值的臨床試驗數據，避免試驗結果偏差、保證藥物臨床試驗質量。

2.3 適用范圍

本共識所述管理模式可作為各級醫療機構制定本機構PIVAS臨床試驗藥品調配管理制度的技術參考。

2.4 調配管理組織構架

在醫療機構GCP辦公室的領導與監督下，由PIVAS負責臨床試驗藥品的調配管理。PIVAS 中參與試驗的藥學人員與參與臨床試驗的醫護人員采取部門合作的方式開展臨床試驗藥品的調配管理。具體組織架構見圖1。

2.5 人員資質認定、培訓與授權

參與臨床試驗藥品調配管理的PIVAS 藥師應通過GCP 法規及相關內容培訓且獲得GCP 證書；應參加由NMPA、省級以上藥學會、三級醫療機構中任何一方組織的GCP培訓，并經考核獲得合格證書。GCP證書每5 年需進行更新。

PIVAS 負責人及參與臨床試驗藥品調配管理的PIVAS 藥學人員在項目開展前參加臨床試驗項目啟動會，并參加相關培訓，了解臨床試驗項目中用藥方案的各項內容要求，熟悉臨床試驗藥品的特點。參與試驗項目的PIVAS 藥學人員接受相關培訓的具體內容包括：（1）臨床試驗項目申辦方負責提供試驗用藥品的包裝、說明書及需要填寫的表格等資料；（2）臨床試驗項目申辦方講解試驗用藥品的用法用量、調配方法、貯藏條件、表格填寫要求及注意事項等；（3）部分臨床試驗項目對盲態有特殊要求，因此，培訓內容應包括需要使用的具體操作方法。培訓記錄需保存在申請備案的文件中。完成培訓后，參加臨床試驗項目的PIVAS藥學人員獲得項目授權。獲得授權的PIVAS 藥師才能夠進行臨床試驗藥品的管理與調配工作[6]。

3 PIVAS臨床試驗藥品調配管理

3.1 臨床試驗藥品信息化管理

醫療機構應將PIVAS 與醫院信息系統（hospitalinformation system，HIS）、臨床試驗系統對接，實現信息化管理。將試驗藥品進行專屬命名，經批準后納入PIVAS 藥品系統中統一管理。醫療機構將PIVAS 操作流程的各個環節與移動手持終端系統和HIS 結合起來，利用無線移動技術對臨床試驗藥品調配的全過程進行管理，以保證記錄時間準確，流程可溯、可控。通過信息系統實現對臨床試驗藥品調配過程的信息化管理[7―9]。

3.2 臨床試驗藥品在PIVAS的操作流程

PIVAS應對臨床試驗藥品調配流程規范化管理，流程圖見圖2。

3.2.1 臨床試驗藥品的轉運管理

當臨床試驗藥品由GCP 藥房轉運至PIVAS 時，PIVAS藥師應檢查試驗用藥品的包裝是否完整、藥檢報告是否齊全，核對項目號、藥物名稱、批號、數量等信息。當需要冷藏的藥品在驗收入庫時，PIVAS藥師需要對藥品運輸過程中的溫度條件進行記錄。臨床試驗藥品轉運記錄單樣式見圖3。

3.2.2 臨床試驗藥品的儲存管理

醫療機構應在PIVAS內設置GCP藥品儲存區域，將臨床試驗藥品存放于藥品儲存區域。PIVAS 藥師對臨床試驗藥品設置醒目標識，避免與其他藥品混淆。GCP藥品儲存區域由專人負責管理。GCP藥品儲存區域的溫度必須符合GCP藥品儲存的溫度要求。儲存要求低于20 ℃的藥品應儲存于陰涼庫；儲存要求低于10 ℃的藥品應儲存于冷庫或者冷藏冰箱。PIVAS 藥師在每日固定時間段（上午、下午）登記溫濕度，保證試驗用藥品的儲存安全。陰涼庫、冷庫、冷藏冰箱應安裝智能溫度監測系統，當環境溫度發生異常時，溫度監測系統能夠實時自動報警，并以手機短信方式發送至藥品管理員手機。PIVAS 藥師應定期對臨床試驗藥品儲存區域的溫濕度計進行校準。當藥品保存狀態出現問題時，PIVAS藥師應如實向參與試驗的各方進行報告。溫濕度記錄單樣式見圖4。

3.2.3 臨床試驗藥品的醫囑管理

醫生在HIS 為受試者開具的醫囑，應為獨立醫囑。醫生在開具醫囑時，可以在醫囑系統中對臨床試驗用藥醫囑設置提醒標識，與常規患者的醫囑條目區分。GCP藥房可以將臨床試驗藥品與其研究者工號進行綁定，為研究者設置開具試驗藥品醫囑的專屬權限[10]，防止不同項目藥品混開、誤開。

醫囑被發送至PIVAS后，由PIVAS藥師對醫囑進行審核，確認醫囑內容無誤后方可打印出調配所用的輸液標簽，并放置于指定位置。

3.2.4 臨床試驗藥品的調劑管理

PIVAS藥師接收到試驗用藥品標簽后，按相應藥品編號將受試者所有醫囑中每種藥品及相應溶劑分組，并將每組藥品整齊擺放于擺藥筐中，做好登記簽名工作。PIVAS藥師應對所有臨床試驗藥品醫囑（包括預處理部分）進行單獨處理。沖配（加藥操作）藥師應在生物安全柜ISO 5 的潔凈環境下，嚴格按照無菌技術與試驗用藥品說明書要求進行混合調配。出入庫和配制記錄單樣式見圖5、圖6。

3.2.5 臨床試驗藥品配制后的運送管理

打包人員按標簽標注、病區或項目名稱進行打包。

打包人員將完成打包的臨床試驗藥品放置于專用藥品轉運箱內。PIVAS藥師應進行復核，在轉運單上登記發放時間，簽名，然后將藥品轉運箱交給授權的科研護士，由科研護士帶回臨床病區。轉運記錄單樣式見圖7。

3.2.6 臨床試驗用剩余藥品回收管理

臨床試驗過程中的剩余藥品包括臨床試驗項目結束后最小包裝未開封的臨床試驗藥品和最小包裝已開封但是未使用完的臨床試驗藥品。

對于臨床試驗項目結束后最小包裝未開封的臨床試驗藥品，PIVAS 藥師應當確保包裝無破損，再交給科研護士送回GCP藥房。對于最小包裝已開封但是未使用完的臨床試驗藥品，PIVAS 藥師應在清點數量后，將已開封的臨床試驗藥品收入專用的藥品回收袋或利器盒內密封，填寫回收記錄[11]，交給科研護士送回GCP 藥房。臨床試驗藥品回收記錄單樣式見圖8。

3.3 臨床試驗藥品調配的經費管理

開展臨床試驗項目的醫療機構應建立經費管理制度[12]。目前，國內對試驗用藥品調配管理經費的研究較少，只有廣東藥學會頒布的《藥物臨床試驗合同管理·廣東共識（2014 年）》提出，可按管理難易程度，包括藥品數量、溫濕度（即冷鏈保存和轉運要求）、配制操作要求以及藥品收發頻率等計算臨床試驗用藥品調配管理費用[12]。各醫療機構PIVAS 可以根據臨床試驗的內容制定基礎配制費。基礎配制費根據參與調配工作的PIVAS 藥師人數確定。根據臨床試驗藥品調配的工作次數制定相應的強度系數，根據儲存的條件（空間大小、是否冷藏等）制定資源系數，配制費=基礎配制費×強度系數×資源系數[6]。

4 臨床試驗文檔管理

各醫療機構PIVAS 可以按照本單位的實際情況建立文檔格式，按照臨床試驗項目要求落實文檔管理制度，做好文檔管理與各項工作記錄。PIVAS負責人應對各項記錄定期復核。

4.1 臨床試驗記錄的填寫要求

PIVAS藥師應對臨床試驗有關的工作、操作流程等各個環節進行記錄，記錄應及時、完整、準確。臨床試驗記錄表內容不得留有空格。當無填寫內容時，PIVAS藥師應在空格中寫“無”；當書寫內容與前一項相同時，不允許用省略符號或“同上”表示。記錄表格中的名稱和時間，應書寫規范，不得簡寫。數值的保留位數應當與有效數字計算標準相符。各項記錄內容不得提前填寫、事后補記或臆造。PIVAS 藥師在完成臨床試驗藥品調配的各項工作流程并填寫記錄表格后，應簽字確認，亦可使用簽字章。臨床試驗記錄不允許被撕毀或涂改。當PIVAS藥師在填寫表格時發生書寫錯誤，應在錯誤處畫一橫線，將錯誤內容更正后簽名，注明更改日期，并確保錯誤部分清晰可辨。

4.2 臨床試驗記錄的檢查與整理歸檔

臨床試驗項目負責人員應監督檢查試驗記錄書寫情況，對記錄中存在的異常和錯誤情況，應及時指出并督促更正。試驗記錄審核完成后，由專人整理登記并妥善保管。如有人員需要查閱記錄時，必須經PIVAS負責人同意。試驗記錄應按時間順序或不同患者分類整理歸檔，以確保相關記錄可以查詢追溯。

5 討論

臨床試驗的目的是確定試驗藥物的療效和安全性，是一項嚴格遵循藥物臨床試驗質量管理規范的科學研究[4]。靜脈輸液類藥物在藥品性質、給藥途徑上具有特殊性，使得輸液類藥物的臨床療效和安全性驗證必須是建立在高質量、規范化的藥物臨床試驗基礎之上，對整個使用流程、操作規程有精細化的要求[13]。目前在臨床試驗藥品管理過程中仍舊暴露出藥品儲存不當、記錄不完整等問題[14]。雖然在臨床試驗研究過程中會對研究護士和醫生進行藥品管理的相關內容培訓，但是相較于藥學專業人員，研究護士和醫生在藥品管理上的經驗仍舊相對缺乏。此外，臨床治療室內缺少相應的靜脈輸液調配設備，如果發生藥液噴濺或揮發，極易造成藥品污染，致使發生藥品使用安全風險，還會對人員造成一定的危害。

PIVAS 是醫療機構內對靜脈輸液類藥物進行集中調配的專業場所。在PIVAS 開展臨床試驗藥品調配工作，能夠幫助醫療機構實現對臨床試驗藥品儲存、調配等流程規范化管理，并能滿足不同臨床試驗藥品的穩定性要求[15]。在PIVAS原有的藥品管理流程基礎上，醫療機構對臨床試驗藥品采取信息化全流程管理，有助于提升試驗操作規范與數據質量[16―18]。臨床試驗藥品經過PIVAS藥師調配，能確保靜脈用藥品的質量（如劑量、強度、效價等）與試驗要求一致[19]。

本共識建立了規范的PIVAS 臨床試驗藥品調配管理模式。應用PIVAS臨床試驗藥品調配管理模式，既可以由PIVAS負責試驗藥品貯存與調配，規范GCP藥品管理操作流程，準確記錄、保存藥品各類信息，確保臨床試驗藥品配制各環節記錄規范、完整；又可以通過規范的調配管理模式確保臨床試驗藥品的質量，保護患者或受試者的安全，并嚴格控制臨床試驗藥品使用的多個環節，最大限度避免污染、減少差錯率。規范的PIVAS 臨床試驗藥品調配管理模式對醫療機構藥品臨床試驗管理水平的提升將起到極其重要的作用。各級醫療機構可參考本共識，結合自身的工作流程進行個體化調整。隨著我國臨床試驗體系不斷完善與進步，本共識將持續更新。