促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素治療中樞性性早熟的成本-效果分析

關鍵詞中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物；重組人生長激素；身高；藥物經濟學；成本-效果分析

中樞性性早熟（centralprecociouspuberty，CPP）是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動而導致第二性征呈現及內、外生殖器官快速發育的一種兒科內分泌系統疾病。每10萬人中有200～410名女孩、10～50名男孩患有CPP，其中女孩發病率為男孩的15～20倍[1―3]；同時，世界各國兒童CPP的發病率呈逐年升高的趨勢[4―5]，青春期啟動年齡普遍提前，平均每10年下降0.24歲[6]。調查數據顯示，性早熟的就診人數（尤其是CPP）已位居兒科門診疾病的首位[7]。

CPP的標準治療藥物為促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasinghormoneanalogue，GnRHa），該類藥物主要通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，控制性發育進程，延緩骨齡進展，改善患兒終身高。研究發現，CPP患兒的身高增長速度在接受GnRHa治療后呈現不同程度的下降，部分患兒甚至出現較為明顯的生長減速，其生長速率顯著低于正常青春前期水平[8]。20世紀90年代國外有研究者提出，在GnRHa基礎上加用重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）治療CPP，rhGH可通過作用于生長激素-胰島素樣生長因子1軸，協同促進兒童骨骼生長板的發育并改善身高[8]。但是，在GnRHa治療成本的基礎上引入價格昂貴且用藥頻次更高的rhGH，可能進一步增加患兒家庭的醫療負擔和經濟壓力。我國相關專家共識提出，聯合用藥前應反復評估CPP對身高的影響程度、患兒及其家長對身高的接受程度、藥物經濟學等因素，并與患兒及其家長進行充分溝通后再行決策[8]。目前國內僅有一項與CPP藥物治療相關的經濟學研究[9]，但該研究僅比較了不同GnRHa品種和劑型的成本差異，尚未涉及rhGH，仍缺乏GnRHa聯合rhGH用藥與GnRHa單獨用藥“頭對頭”比較的藥物經濟學研究。因此，本研究基于一項前期在四川大學華西第二醫院（以下簡稱“我院”）開展的真實世界研究結果，比較了GnRHa聯合rhGH和GnRHa單藥治療CPP女孩的長期經濟性，以期為合理選擇更具有成本-效果優勢的CPP治療方案提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 研究框架

1.1.1 研究角度

本研究的研究角度為全社會角度。

1.1.2 目標人群

目標人群為確診為CPP的女孩。納入標準為：（1）年齡＜18歲的女孩；（2）8歲前出現乳房結節或10歲前發生月經初潮，或在界定年齡后出現第二性征但Tanner分期進展時間＜6個月；（3）血清黃體生成素（luteinizinghormone，LH）基礎值≥0.83IU/mL，或基于免疫化學發光法的GnRH激發試驗呈陽性，即LH峰值≥5.0IU/L且LH峰值/卵泡刺激素峰值≥0.6；（4）盆腔彩超見卵巢容積≥1mL，內見多個直徑≥4mm的卵泡；（5）骨齡超過實際年齡。

排除標準為：（1）有明確病因的繼發性CPP，包括中樞神經系統異常（如占位性病變、腫瘤、感染、獲得性損傷等）或其他疾病（如先天性甲狀腺功能減退癥、先天性腎上腺皮質增生癥、纖維性骨營養不良綜合征等）引起的CPP；（2）合并其他與性腺功能相關的疾病，如卵巢腫瘤、先天性卵巢發育不全等；（3）合并其他可能影響身高的疾病，如生長激素缺乏癥、小于胎齡兒等；（4）藥物治療開始前骨骺已完全閉合者；（5）患有嚴重全身性感染且處于急性休克期的危重患兒；（6）對GnRHa和rhGH過敏者。

1.1.3 治療措施

單用方案組患兒采用GnRHa單藥治療。GnRHa采用注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20093852，規格3.75mg；日本TakedaPharmaceuticalCompanyLimited，OsakaPlant，國藥準字J20150109，規格3.75mg）或注射用醋酸曲普瑞林（法國IpsenPharmaBiotech公司，國藥準字HJ20140298，規格3.75mg），治療劑量為每次3.75mg，每4周肌內注射1次。

聯用方案組患兒在單用方案組用藥基礎上聯合rhGH治療。rhGH采用重組人生長激素注射液（長春金賽藥業有限責任公司，國藥準字S20050025，規格30IU/瓶）或注射用人生長激素[安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準字S20190029，規格4IU/支]，治療劑量為每次0.15～0.20IU/kg，每天睡前皮下注射1次。

鑒于前期我院開展的真實世界研究為隊列研究，由醫生基于臨床經驗開具藥物處方，因此患兒用藥情況有所不同，但前期研究及集采一致性評價結果提示不同藥物及不同廠家的同一種藥物的有效性及安全性差異無統計學意義。該研究數據收集時間為2013年1月至2018年12月[倫理備案批件號：醫學科研2023倫審批第（012）號]。

1.1.4 研究時限

研究時限為患兒確診CPP至達到終身高階段，具體分為治療階段和停止治療階段。其中，治療階段為采用不同方案進行藥物治療的時間，停止治療階段為停藥后至患兒達到終身高的時間，后者不涉及成本支出。

1.2 研究假設

（1）假設患兒使用rhGH的治療劑量在治療階段保持不變；（2）假設患兒依從性較好，均能定期完成藥品注射并到醫院門診完成隨訪檢查。

1.3 成本參數

由于我院真實世界研究未收集入組患兒的成本數據，故本研究的成本參數主要來源于已發表文獻、網站公開信息和專家咨詢等（表1）。成本參數包括直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。其中，直接醫療成本包括藥品費用、診療檢查費用、rhGH不良事件處置費用等。由于GnRHa的不良反應主要表現為藥物注射部位局部反應，通常短暫、輕微，可在首次用藥數天后恢復，其處理成本占整體治療費用比例較低，故本研究對其忽略不計。直接非醫療成本包括患兒及其監護人的餐飲費、交通費。間接成本主要為患兒監護人因就診而產生的誤工費。

藥品費用取自藥智數據庫（https：//db.yaozh.com/）2022年各藥品中標價的中位數，以中標最高價和最低價作為取值范圍。除藥品費用外的其他直接醫療成本取自北京、廣東、江蘇、四川、湖北5省份政府公開的2022年醫療服務項目費用平均數，以5省份費用最高價和最低價作為取值范圍。其余成本參數則來源于國家統計年鑒、行業調研報告、網站公開信息、專家咨詢等。由于研究時限大于1年，故本研究將成本統一貼現至2022年，貼現率為5%。

1.4 效果參數

本研究中的效果參數主要來源于我院開展的真實世界研究結果。該項研究為回顧性隊列研究，共納入CPP女孩134例，其中聯用方案組54例、單用方案組80例，以通過多因素分析調整后的終身高結果作為兩方案健康產出的效果指標。藥物治療劑量、藥物治療時間、不良事件發生率等參數均取自該項研究結果。具體效果參數見表2。

1.5 成本-效果分析

1.5.1 基礎分析

采用TreeAgePro2011軟件對兩方案進行成本-效果分析，以兩方案間的增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）比較聯用方案相對于單用方案的經濟性。由于我國暫無公認的針對CPP的社會意愿支付（willing-to-pay，WTP）閾值，為便于討論不同藥物治療方案的經濟性及其在我國人群中的可負擔性，本研究以2022年我國農村及城鎮居民人均可支配收入（20133～49283元）作為WTP閾值[19]。

1.5.2 敏感性分析

采用敏感性分析檢驗各研究參數的不確定性以驗證基礎分析結果的穩健性。（1）單因素敏感性分析：調整單一參數的取值范圍，控制其他參數不變，以分析不同參數對基礎分析結果的影響；當取值范圍無法獲取時，以基線值±10%作為變動范圍。通過繪制旋風圖來表示不同參數影響程度的大小，以探討影響最優方案選擇的主要因素。（2）概率敏感性分析：采用蒙特卡羅模擬法隨機調整所有參數，其中成本參數選取Gamma分布，概率參數選取Beta分布，并基于前期我院開展的真實世界研究結果確定效果參數分布；當分布參數無法獲取時，以基線值的10%作為標準誤估計變動范圍。通過模擬1000次隨機抽樣結果，得到相應成本-效果可接受曲線與成本-效果平面散點圖，用以評估所有參數對基礎分析結果的綜合影響。

1.5.3 情境分析

為提高患兒規范化持續治療的便利性，本研究假設在臨床實踐過程中減少用藥頻率與就診次數，將所用藥品調整為GnRHa長效制劑注射用醋酸亮丙瑞林微球（日本TakedaPharmaceuticalCompanyLimited，OsakaPlant，國藥準字J20150099，規格11.25mg）每次11.25mg，每3個月肌內注射1次或（和）rhGH長效制劑聚乙二醇重組人生長激素注射液（長春金賽藥業有限責任公司，國藥準字S20140001，規格54IU/瓶）每次0.6IU/kg，每周皮下注射1次。基于該情境假設，分析與比較使用不同長效制劑組合方案的經濟性，包括GnRHa長效制劑+rhGH常規制劑、GnRHa常規制劑+rhGH長效制劑、GnRHa長效制劑+rhGH長效制劑。既往研究結果顯示，使用長效制劑與使用常規制劑的患兒終身高差異無統計學意義[24]，故情境分析采用與基礎分析一致的效果參數。

2 結果

2.1 基礎分析結果

成本-效果分析結果顯示，與單用方案相比，聯用方案成本更高、效果更優；ICER為25193.49元/cm，即采用聯用方案每增加CPP女孩1cm終身高需多花費25193.49元（表3）。本研究設定WTP閾值為20133～49283元，當WTP閾值為20133元/cm時，聯用方案不具有經濟性；但當WTP閾值為49283元/cm時，聯用方案具有經濟性。

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析結果

單因素敏感性分析結果顯示，對基礎分析結果可能產生影響的不確定因素主要為rhGH價格、聯用方案組患兒終身高、聯用方案組rhGH治療時間、單用方案組患兒終身高。結果見圖1。

2.2.2 概率敏感性分析結果

由成本-效果可接受曲線（圖2）可知，當WTP閾值＞26010元/cm時，聯用方案具有經濟性的概率均高于單用方案。由成本-效果平面散點圖（圖3）可知，當WTP閾值為20133元/cm時，聯用方案具有經濟性的概率為18.60%；當WTP閾值為49283元/cm時，聯用方案具有經濟性的概率為96.90%。

2.3 情境分析結果

2.3.1 GnRHa長效制劑+rhGH常規制劑

當使用GnRHa長效制劑+rhGH常規制劑進行治療時，聯用方案組總成本為84602.00元，效果值為162.58cm；單用方案組總成本為26332.83元，效果值為160.25cm。與單用方案相比，聯用方案成本更高、效果更優；ICER為25008.23元/cm，即使用聯用方案每增加CPP女孩1cm終身高需多花費25008.23元。當WTP閾值為20133元/cm時，聯用方案不具有經濟性；當WTP閾值為49283元/cm時，聯用方案具有經濟性。

2.3.2 GnRHa常規制劑+rhGH長效制劑

當使用GnRHa常規制劑+rhGH長效制劑進行治療時，聯用方案組總成本為202048.41元，效果值為162.58cm；單用方案組總成本為29589.09元，效果值為160.25cm。與單用方案相比，聯用方案成本更高、效果更優；ICER為74016.88元/cm，即使用聯用方案每增加CPP女孩1cm終身高需多花費74016.88元。WTP閾值不管是20133元/cm還是49283元/cm，聯用方案均不具有經濟性。

2.3.3 GnRHa長效制劑+rhGH長效制劑

當同時使用GnRHa長效制劑和rhGH長效制劑進行治療時，聯用方案組總成本為198360.49元，效果值為162.58cm；單用方案組總成本為26332.83元，效果值為160.25cm。與單用方案相比，聯用方案成本更高、效果更優；ICER為73831.61元/cm，即使用聯用方案每增加CPP女孩1cm終身高需多花費73831.61元。WTP閾值不管是20133元/cm還是49283元/cm，聯用方案均不具有經濟性。

3 討論

本研究首次從全社會角度比較了GnRHa聯用rhGH方案和GnRHa單用方案治療我國CPP女孩的經濟性，成本-效果分析結果顯示，相較于單用方案，聯用方案每改善CPP女孩1cm終身高需多花費25193.49元。在缺乏基于我國疾病調查的WTP閾值的情況下，本研究以我國2022年農村及城鎮居民人均可支配收入作為切入點，分別探討了CPP藥物治療方案面向不同地區人群的經濟性。研究結果顯示，對于農村地區居民，使用聯用方案改善CPP女孩終身高不具有經濟性；而對于城鎮地區居民，使用聯用方案則具有經濟性。

通過單因素敏感性分析發現，rhGH價格對研究結果的影響最為突出。當rhGH價格從6.05元/IU增加至66.47元/IU時，ICER值從10577.03元/cm上升至88248.66元/cm，該變化區間橫跨了本研究設定的2條WTP閾值線，提示調整rhGH價格對提高CPP患兒家庭的可負擔性具有重要影響。此外，兩方案治療效果（即終身高）和rhGH治療時間在其參數波動范圍內僅跨過設定的農村地區居民的WTP閾值，說明上述因素潛在影響著農村地區居民對CPP整體診療費用的可負擔性，而對城鎮地區居民的影響較小。概率敏感性分析結果顯示，當WTP閾值大于26010元/cm時，聯用方案具有經濟性的概率均高于單用方案。基于該結果，決策者可根據不同藥物治療方案的成本消耗、健康獲益和自身經濟承受力綜合選擇最佳方案。

本研究還顯示，當GnRHa長效劑型與rhGH常規劑型聯用時，聯用方案對于農村地區居民不具有經濟性，而對于城鎮地區居民具有經濟性，與基礎分析結果一致，且其ICER值低于基礎分析結果，這提示GnRHa長效劑型能夠減緩患兒家庭的總體醫療成本，與秦淼等[9]的研究結論相似。GnRHa無論是常規劑型還是長效劑型，與rhGH長效劑型聯用時，聯用方案對于農村和城鎮地區居民均不具有經濟性。這表明將rhGH常規劑型調整為長效劑型雖然在一定程度上改善了患兒用藥的便利性，但rhGH長效劑型更高的藥品成本可能進一步增加患兒家庭的醫療負擔。因此，基于目前長效劑型在我國的市場價格而言，將GnRHa1個月常規劑型調整為3個月長效劑型可降低患兒的醫療費用支出，提高其用藥的便利性和依從性，但將rhGH每日常規劑型調整為每周長效劑型可能并不具有成本-效果優勢。此外，rhGH用于治療CPP屬于超說明書用藥，在臨床使用中，應該基于循證醫學證據，并遵循超說明書用藥的備案和審批流程。

本研究存在一定的局限性：（1）基于假設條件開展藥物經濟學評價，可能在一定程度上高估了治療成本；（2）效果參數主要來源于前期我院開展的一項單中心真實世界研究，結果的適用性和推廣性可能存在不足；（3）由于男孩發病率較低，本研究未評估GnRHa聯合rhGH對比GnRHa單藥治療CPP男孩的長期經濟性。

綜上所述，考慮到CPP藥物治療的高成本和長療程，目前僅推薦家庭經濟負擔能力相對較強的患兒額外聯用rhGH改善終身高。在選擇不同治療方案前仍應綜合考慮治療的獲益、風險和可負擔性，并嚴格把握rhGH的用藥指征，避免盲目追求身高增長而濫用rhGH。未來建議基于我國CPP人群開展調查以確定可適用的WTP閾值，為CPP相關藥物經濟學研究提供更具指導性的判斷標準，并基于該閾值反向推導出具有經濟性的藥品價格上限，以促進市場調節CPP治療藥物（尤其是rhGH）的價格，從而進一步提高患兒家庭的可負擔性。