非奈利酮聯合標準方案治療糖尿病腎病的藥物經濟學評價

關鍵詞非奈利酮；糖尿病腎??；成本-效用；Markov模型；藥物經濟學

糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病患者嚴重的微血管并發癥之一，以蛋白尿、腎小球濾過率下降等進行性腎功能衰退為主要表現[1]。目前，我國DN患病人數為3165萬，其中2型糖尿病患者的DN發病率為21.8%且呈上升趨勢[2―3]。據統計，DN是導致終末期腎臟病的第2位病因（僅次于腎小球腎炎），也是誘發心血管疾病和早發死亡的重要危險因素[4]。同時，DN是一種慢性腎臟病，長期維持透析治療或腎移植給患者的生活質量和生命造成了極大的威脅，也給社會和個人帶來沉重的經濟負擔。

中華醫學會糖尿病和腎臟病學分會相關指南均推薦DN的標準治療方案主要包括降糖、降壓及降血脂等藥物[5―6]。相對于標準治療方案，新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑非奈利酮對DN患者具有腎臟和心血管保護作用，能顯著降低患者腎臟和心血管不良事件的發生風險[7―8]。國內外相關指南均指出，在DN標準治療方案的基礎上聯用非奈利酮可進一步降低患者的心腎不良事件發生風險[9―11]。相關研究指出，非奈利酮作為新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑，對鹽皮質激素受體具有高的選擇性，能夠防止鹽皮質激素過度激活，從而減輕纖維化和炎癥反應，減緩慢性腎臟病進展[12]。2021年7月，該藥獲美國FDA批準上市，用于治療同時患有2型糖尿病的慢性腎臟病患者。2022年6月，該藥在我國獲批上市，用于治療與2型糖尿病相關的慢性腎臟病成人患者；2023年3月，該藥因上述適應證被納入我國醫保目錄。然而，目前其治療DN是否有經濟性尚不明確。為此，本研究在國內外相關臨床研究及成本數據的基礎上，從我國醫療服務提供者角度出發，采用Markov模型對非奈利酮聯合標準治療方案和標準治療方案治療DN的健康結果和資源消耗進行終身模擬，同時對其成本、效用及貼現等進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究分析角度為我國醫療服務提供者角度，研究對象為DN患者，數據來源于一項Ⅲ期臨床試驗（FIDELIO-DN研究）[7]。該研究共納入了來自48個國家、年齡≥18歲的DN患者（5674例），這些患者被隨機分為非奈利酮聯合標準治療方案組（2833例）和標準治療方案組（2841例），中位隨訪時間為2.6年。該研究的標準治療方案主要包括血管緊張素轉換酶抑制藥（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（angiotensinreceptorblocker，ARB）、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗劑共5類降壓藥，以及降糖藥和降脂藥等。

本研究患者的納入與排除標準與FIDELIO-DN研究一致?；颊叩募{入標準包括：（1）年齡≥18歲，且使用ACEI或ARB（藥品說明書規定的最大治療劑量）的DN患者；（2）尿白蛋白/肌酐比為30～5000mg/g，腎小球濾過率估算值（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）為25～75mL/（min·1.73m2）；（3）血鉀≤4.8mmol/L?；颊叩呐懦龢藴拾ǎ海?）腎動脈狹窄者；（2）腎移植者；（3）原發性慢性腎上腺皮質功能減退癥者；（4）糖化血紅蛋白水平＞12%者；（5）平均收縮壓＜90mmHg（1mmHg＝0.133kPa）者；（6）合并急慢性心力衰竭、短暫性腦缺血發作和急性冠狀動脈綜合征等心腦血管疾病者；（7）肝功能不全（Child-Pugh分級為C級）者。

1.2 Markov模型的構建

本研究基于既往文獻報道的DN1～5期疾病模型[13]，結合疾病進展、分期情況及疾病狀態間轉移概率的可獲得性構建Markov模型，并根據eGFR分層，最終構建的Markov模型包括以下6種疾病分期狀態：DN1/2、DN3、DN4、DN5、透析、死亡[5]。各種狀態間的相互轉移關系見圖1。本研究設定模型周期為4個月，患者平均年齡為（65.6±9.1）歲，根據2024年中國國家統計局數據，我國居民平均預期壽命為77.93歲，因此本研究以80歲作為模型終止年齡，故模擬時限為15年。采用成本-效用分析法比較兩種治療方案的經濟性，計算非奈利酮聯合標準治療方案相比標準治療方案的增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）。采用1年期的國家指導利率或國債利率（即每年5%）作為貼現率進行分析。意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值設定為1倍2023年我國人均國內生產總值（grossdomesticproduct，GDP），即WTP閾值為89358元/質量調整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）。

1.3 模型參數

1.3.1 轉移概率

模型各疾病狀態間的轉移概率源于FIDELIO-DN研究的個體數據[7]，但上述研究中患者因腎病進展導致的死亡率極低，因此本研究參考文獻報道的DN自然死亡率作為整個模型的背景死亡率[14]。本研究采用公式p＝1－e－rt（r為發生率，p為轉移概率，t為時間）將各事件的發生率轉換為4個月（1周期）的轉移概率應用于本模型。兩種治療方案各疾病狀態間的轉移概率見表1。

1.3.2 成本參數

本研究角度為醫療服務提供者角度，醫療成本包括直接醫療成本（標準治療費和非奈利酮治療費）和間接醫療成本（健康管理費、誤工費和勞力損失等）。由于兩種方案各藥品不良事件發生率較低且組間比較差異無統計學意義，故本研究不計算不良事件處理成本。非奈利酮價格來源于《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》公布的價格，該藥（10mg，qd）的日均費用為7.03元，4個月共計843.60元。DN各疾病狀態的直接醫療成本和間接成本源自文獻報道[13]，并根據中國居民消費指數校正為患者在2023年使用1周期的成本。結果見表2。

1.3.3 效用參數

本研究采用QALY作為效用指標，由于目前國內尚缺乏DN各狀態的權威效用值數據，因此各疾病狀態下的效用值來源于國外一項DN相關研究[15]，其中DN1/2狀態的效用值為0.8500[95%置信區間（confidenceinterval，CI）為0.7000～1.0000]，DN3狀態的效用值為0.8000（95%CI為0.6800～1.0000），DN4狀態的效用值為0.7400（95%CI為0.6200～0.8500），DN5狀態的效用值為0.7300（95%CI為0.6200～1.0000），透析狀態的效用值為0.6800（95%CI為0.6250～0.9380）。

1.4 不確定性分析

本研究采用TreeAgePro2022軟件進行單因素敏感性分析，以評價模型的不確定性。DN各狀態的效用值和轉移概率采用各自95%CI作為上下限；貼現率的波動范圍設定為3.0%～8.0%，對應周期貼現率為1.0%～2.7%，成本的上下限設定為均值的±10%[13]。單因素敏感性分析結果以旋風圖展示。通過運行1000次二階蒙特卡羅迭代進行概率敏感性分析，評估各參數對模型分析結果的影響，結果以概率敏感性分析散點圖和成本-效果可接受曲線展示。概率和效用值采用Beta分布，成本采用Gamma分布。

2 結果

2.1 成本-效用分析

對兩種方案治療DN的長期效果進行成本-效用分析發現，標準治療方案的累計成本為579329.54元，累計效用為8.0524QALYs；非奈利酮聯合標準治療方案的累計成本為332520.61元，累計效用為8.1874QALYs?？梢?，與標準治療方案相比，非奈利酮聯合標準治療方案的成本更低且效果更好，為絕對優勢方案。結果見表3。

2.2 不確定性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果顯示，透析、DN3及DN4狀態的效用值對ICER的影響較大，其中透析狀態的效用值是ICER變化的主要影響因素。當各參數在本研究設定的上下范圍內變化時，非奈利酮聯合標準治療方案的成本均更低且效果更好，且模型對其他參數在取值范圍內的變化不敏感，表明模型分析結果相對穩健。結果見圖2。

2.2.2 概率敏感性分析

非奈利酮聯合標準治療方案對比標準治療方案的概率敏感性分析散點圖和成本-效果可接受曲線分別見圖3、圖4。概率敏感性分析散點圖顯示，散點均落于WTP線下方，表明當WTP閾值為1倍2023年我國人均GDP時，非奈利酮聯合標準治療方案更有效且成本更低。成本-效果可接受曲線可用于展示每種方案在不同WTP閾值下具有經濟性的可能性，該曲線顯示，在當前WTP閾值下，非奈利酮聯合標準治療方案顯示出顯著的經濟性，其具有經濟性的概率為100%。

3 討論

在DN的臨床治療中，非奈利酮表現出了良好的有效性和安全性，然而昂貴的治療費用使得該藥的臨床應用受限。DN治療方案的可負擔性和可獲得性是醫患普遍關注的問題。為評估非奈利酮治療DN的經濟性，本研究基于一項非奈利酮Ⅲ期臨床試驗結果，并結合國內外相關臨床研究及成本數據，從我國醫療服務提供者角度出發，構建了Markov模型，評估了非奈利酮聯合標準治療方案在DN患者中的經濟性。結果顯示，相對于單純標準治療方案，非奈利酮聯合標準治療方案的成本更低且效果更好，為絕對優勢方案。單因素敏感性分析結果表明，透析、DN3、DN4狀態的效用值對ICER的影響較大，其中透析狀態的效用值最為敏感，但模型各參數在本研究設定的范圍內無論如何變化，非奈利酮聯合標準治療方案的成本均更低且效果更好，表明模型分析結果相對穩健。概率敏感性分析同樣支持當前結果。對比美國[15]、荷蘭[16]兩項DN患者使用非奈利酮聯合標準治療方案的藥物經濟學評價，本研究結論與其一致。

研究顯示，DN患者疾病進展是導致其死亡率升高的主要原因，而非奈利酮聯合標準治療方案不僅可以延緩患者腎臟疾病的進展，而且可以降低我國eGFR≥57%（風險比為0.57，95%CI為0.38～0.86，P＝0.0066）和eGFR≥40%（風險比為0.54，95%CI為0.40～0.74，P＜0.0001）人群的腎臟不良事件發生風險，且可顯著降低上述人群腎衰竭不良事件的發生風險（風險比為0.53，95%CI為0.33～0.86，P＝0.0094）[17]。除了腎臟保護優勢，非奈利酮聯合標準治療方案還可以顯著降低DN患者心血管相關不良事件的發生風險（風險比為0.86，95%CI為0.78～0.95，P＝0.0018），且其改善效果顯著優于腎臟不良事件發生風險（風險比為0.77，95%CI為0.67～0.88，P＝0.0002）的改善效果[18]。因此，非奈利酮聯合標準治療方案在DN患者腎臟和心臟保護方面的獲益可能是其具有經濟性的主要原因，即該方案可以增加DN患者的QALYs，節約治療和不良事件處置成本。

綜上所述，與標準治療方案相比，非奈利酮聯合標準治療方案在DN患者中具有一定的經濟性優勢，建議臨床結合相關權威指南合理使用。當然，本研究還存在一定的局限性：（1）FIDELIO-DN研究中亞洲及我國人群占比較低，不同種族的差異可能會使本研究結果發生一定的偏倚，有待開展更多針對我國人群的臨床研究以明確各治療方案的有效性和經濟性。（2）由于臨床試驗是在嚴格篩選樣本和相對較短隨訪時間的背景下進行的，故無法反映治療方案長期應用的結果，因此本研究模型的穩定性及參數設置的完整性仍有待進一步完善。（3）該臨床試驗中每個亞組的樣本量較小，且未按亞組進行隨機化，因此將亞組經濟性探索結果外推到所有個體時需要進一步驗證。