基于標準湯劑的石榴皮配方顆粒質量評價研究

摘要：

基于標準湯劑建立石榴皮配方顆粒的質量評價方法。 制備15批石榴皮標準湯劑和3批配方顆粒， 測定出膏率， 基于高效液相色譜法（HPLC）建立特征圖譜， 并進行相似度評價， 采用化學計量學方法包括無監督的聚類分析（HCA）、 主成分分析（PCA）和有監督的偏最小二乘判別分析（PLS-DA）對特征圖譜數據進行分析， 針對指標成分進行HPLC含量測定， 計算石榴皮標準湯劑和配方顆粒中指標成分的轉移率。 結果表明： 石榴皮配方顆粒與標準湯劑特征圖譜的相似度均大于0.9。 15批石榴皮標準湯劑出膏率為27.95%～41.32%， 標準湯劑中石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸的轉移率分別為21.49%～39.00%、 18.99%～33.62%、 53.37%～95.45%。 按照標準湯劑數據制定石榴皮配方顆粒中上述指標成分的含量限度應為10.58～19.64 mg/g、 29.91～55.55 mg/g、 10.51～19.52 mg/g。 石榴皮配方顆粒出膏率為41.9%～43.1%， 配方顆粒中指標成分的轉移率與標準湯劑接近， 指標成分的含量在根據標準湯劑所制定含量限度范圍內。 本研究基于標準湯劑建立了石榴皮配方顆粒的質量控制標準， 為石榴皮配方顆粒的質量控制以及后續的工藝研究提供參考。

關" 鍵" 詞：

石榴皮； 標準湯劑； 配方顆粒； 特征圖譜； 高效液相色譜法

中圖分類號：

R283； S665.4

文獻標志碼：A

文章編號：16739868（2025）02019510

收稿日期：20240424

基金項目：

山東省重點研發計劃（2021CXGC010511）。

作者簡介：

秦金淼， 碩士， 工程師， 主要從事中藥研發工作。

通信作者： 曹桂云， 博士， 正高級工程師。

DOI： 10.13718/j.cnki.xdzk.2025.02.017

秦金淼， 寧波， 劉羽康， 等． 基于標準湯劑的石榴皮配方顆粒質量評價研究 ［J］． 西南大學學報（自然科學版）， 2025， 47（2）： 195-204．

Quality Evaluation of Granati Pericarpium Dispensing

Granules Based on Standard Decoctions

QIN Jinmiao，" NING Bo，" LIU Yukang，" ZHANG Jinghua，

ZHANG Fengchao，" LIU Xingcun，" ZHANG Yuwei，

CAO Guiyun，" MENG Zhaoqing

Shandong Hongjitang Pharmaceutical Group Co. Ltd.， Jinan 250103， China

Abstract：

To establish a quality evaluation method for Granati Pericarpium formula granules based on standard decoctions， 15 batches of Granati Pericarpium standard decoctions and 3 batches of dispensing granules were prepared， the extraction rates were determined． The specific chromatogram was established based on high performance liquid chromatography （HPLC）， and the similarity was evaluated． The chemometric methods including unsupervised cluster analysis （HCA）， principal component analysis （PCA） and supervised partial least squares discriminant （PLS-DA） were also used for analysis of the characteristic chromatogram data． The content of the index components were detected with HPLC， and the transfer rates of these components in standard decoctions and dispensing granules were calculated． The results showed that similarity of the specific chromatograms between standard decoctions and dispensing granules were all above 0.9． Extraction rates of 15 batches of Granati Pericarpium standard decoctions were 27.95%-41.32%． The transfer rates of punicalin， punicalagin and ellagic acid in standard decoctions were 21.49%-39.00%， 18.99%-33.62%， 53.37%-95.45%， respectively． The allowable concentration ranges of those components in dispensing granules were 10.58-19.64 mg/g， 29.91-55.55 mg/g， 10.51-19.52 mg/g， respectively． Extraction rates of dispensing granules were 41.9%-43.1%． The transfer rates of index compounds in dispensing granules were close to these in standard decoctions， and the contents of these compounds in dispensing granules was within the scope of the quality standard． In this study， the quality control standard of Granati Pericarpium formula granules was established based on the standard decoction， which provided a reference for the quality control and process research of Granati Pericarpium formula granules．

Key words：

Granati Pericarpium； standard decoction； dispensing granule； specific chromatogram； high performance liquid chromatography （HPLC）

石榴皮為石榴科植物石榴（Punica granatum L.）的干燥果皮， 用于治療久泄、 久痢、 便血、 脫肛、 崩漏、 帶下、 蟲積腹痛等癥［1-2］。 研究表明， 安石榴苷、 石榴皮鞣素、 鞣花酸等多酚類成分， 具有抗癌、 抗菌、 抗病毒等多種藥理活性， 為石榴皮主要有效成分［3-7］。 據方書記載， 石榴皮在方劑中與其他藥物配伍均能發揮止瀉作用。 如《圣濟總錄》石榴皮湯方中， 與干姜、 黃柏、 阿膠配伍； 華佗治赤白痢神方中， 與鹿茸、 干姜、 棗仁配伍； 《圣濟總錄》黃連當歸湯方中， 與黃連、 當歸、 甘草配伍等［8］。 另外， 石榴皮含量最高的抑菌活性成分是鞣質， 與黃連、 香薷、 蘇木按適當比例配伍可達到相互補充且協同抗菌作用［9-10］。 石榴皮與白鮮皮、 蛇床子、 土茯苓、 酒黃精、 熟地黃、 當歸配伍， 在改善銀屑病皮損癥狀和減輕瘙癢方面臨床療效確切［11］。 基于石榴皮廣泛的應用前景， 為更好地控制和評價產品質量， 目前多位學者建立了石榴皮藥材及飲片有效成分含量測定方法［12-14］。

石榴皮配方顆粒是傳統中藥湯劑的新劑型， 便于配方及服用， 更適應現代人的生活習慣， 已成為石榴皮臨床用藥的重要形式。 因此建立完善的石榴皮配方顆粒質量評價方法， 規范質量標準并明確其與標準湯劑一致性對于臨床應用具有重要意義。 然而目前尚無石榴皮配方顆粒相關文獻報道， 不利于其質量控制及臨床應用。

本研究根據國家藥品監督管理局發布的《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》［15］（下稱《技術要求》）等規定， 制備15批標準湯劑， 基于標準湯劑建立石榴皮配方顆粒質量評價標準， 并基于高效液相色譜（HPLC）建立特征圖譜、 多成分含量測定法、 化學計量學方法考察配方顆粒與標準湯劑的一致性， 為石榴皮配方顆粒的質量控制、 后續的工藝研究及臨床應用提供參考。

1" 材料與方法

1.1" 材料與儀器

1.1.1" 主要藥品與試劑

石榴皮鞣素和安石榴苷對照品（上海鴻永生物科技有限公司， 批號分別為010026-202112、 010004-202104， 純度均為98.0%）， 鞣花酸對照品（上海詩丹德標準技術服務有限公司， 批號為ST04700120， 純度為98.0%）， 石榴皮配方顆粒（山東宏濟堂制藥基團股份有限公司， 每1 g配方顆粒相當于2.2 g飲片， 批號為230301、 230302、 230303， 由批號為YF23020003的石榴皮飲片制備）。 15批石榴皮藥材來源詳見表1， 經山東省食品藥品檢驗研究院林永強主任藥師鑒定為石榴科植物石榴（Punica granatum L.）的干燥果皮。 糊精（曲阜圣城醫藥銷售有限公司， 批號2008001）。 乙腈（上海月旭科技股份有限公司， 批號為AHJ010100204）、 磷酸（天津科密歐精細化工有限公司， 批號為20210710）為色譜純， 水為超純水。

1.1.2" 儀器

1260型高效液相色譜儀（美國Agilent科技有限公司）， XS105型1/10萬電子天平（梅特勒-托利多）， BSA224S-CW型1/1萬電子天平（賽多利斯科學儀器（北京）有限公司）， SCIENTZ-10N型冷凍干燥機（寧波新芝生物科技股份有限公司）， KQ-800VSW雙頻靜音型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2" 方法

1.2.1" 石榴皮標準湯劑凍干粉的制備

將15批石榴皮藥材按照《中華人民共和國藥典： 2020年版： 一部》（以下簡稱《中國藥典》）石榴皮飲片項下的方法進行炮制， 得到15批飲片（批號同藥材）。 按照下述方法制備標準湯劑： 稱取15批石榴皮飲片（不少于100 g）， 置于砂鍋中， 煎煮2次。 煎煮前加水浸泡30 min。 2次煎煮加水量分別為8倍、 6倍； 煎煮時間分別為武火煮沸后采用文火保持微沸30 min， 武火煮沸后采用文火保持微沸20 min。 合并2次濾液， 減壓濃縮， 冷凍后干燥， 即得15批標準湯劑的凍干粉（編號S1～S15）。

1.2.2" 色譜條件

色譜柱： Agilent Eclipse Plus Phenyl-Hexyl（4.6 mm×250 mm， 5 μm）。 流動相： 以乙腈（A）-0.1%磷酸溶液（B）。 梯度洗脫： 0～8 min， 3% A； 8～23 min， 3%～8% A； 23～43 min， 8%～13% A； 43～57 min， 13%～18% A。 57～60 min， 18% A； 檢測波長： 254 nm； 流速： 1 mL/min； 進樣量： 5 μL。 理論板數按鞣花酸峰計算應不低于5 000。

1.2.3" 樣品溶液的制備

1） 參照物溶液的制備。 取石榴皮對照藥材0.2 g， 加水25 mL， 回流提取30 min， 放冷， 濾過， 取續濾液， 即得。

2） 對照品溶液的制備。 精密稱取石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸對照品適量， 用50%甲醇溶液制成濃度為1.035 8 mg/mL、 1.272 0 mg/mL、 1.000 6 mg/mL的對照品儲備液。 上述儲備液用50%甲醇稀釋制成含石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸濃度分別為207.18 μg/mL、 254.41 μg/mL、 500.29 μg/mL的混合對照品溶液。

3） 供試品溶液的制備。 取石榴皮配方顆粒或標準湯劑凍干粉0.1 g， 精密稱定， 置具塞錐形瓶中， 精密加入50%甲醇50 mL， 密塞， 稱定質量， 回流提取15 min， 放冷后再次稱定質量， 用50%甲醇補充質量， 搖勻， 濾過， 取續濾液， 即得。

4） 陰性樣品溶液的制備。 取0.1 g糊精（配方顆粒所用輔料）， 按照“1.2.3”項下供試品溶液的制備方法制備陰性對照溶液。

2" 結果與分析

2.1" 特征圖譜研究

2.1.1" 方法學考察

制備的石榴皮配方顆粒供試品溶液、 石榴皮對照藥材參照物溶液、 混合對照品溶液、 陰性對照溶液、 空白溶劑（即50%甲醇溶液）按擬定方法檢測， 結果見圖1， 陰性對照無干擾， 該方法的專屬性良好。 取上述石榴皮配方顆粒供試品溶液， 按照設定的進樣時間點（0 h、 2 h、 4 h、 8 h、 12 h、 24 h）進樣檢測， 以第8個色譜峰為參照峰（S）， 峰1～峰7與S峰相對保留時間、 相對峰面積的相對標準偏差（RSD）在0.12%～1.94%、 0.59%～3.66%范圍內， 供試品溶液在24 h內穩定性良好。 取同一批次石榴皮配方顆粒6份， 按照擬定方法平行制備供試品溶液后進行進樣檢測， 各特征峰與S峰相對保留時間、 相對峰面積的RSD分別在0.00%～0.62%、 1.46%～3.87%范圍內， 表明該方法的重復性較好。 由2個分析人員按擬定方法用同一批石榴皮配方顆粒各平行制備供試品溶液6份， 利用序列號分別為DEAE203284、 DEAEW06793的2臺安捷倫高效液相色譜儀進行檢測， 各特征峰與S峰的相對保留時間、 相對峰面積RSD分別在0.00%～2.45%、 2.21%～3.15%范圍內， 該方法的中間精密度良好。

2.1.2" 特征圖譜的建立

取15批石榴皮標準湯劑和3批石榴皮配方顆粒樣品， 按擬定方法制備供試品溶液并進行測定。 將18批數據導入“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統”（2012版）， 得到其疊加色譜圖（圖2）。 以S1樣品圖譜為參照， 以8個共有峰作為Mark峰進行匹配， 生成石榴皮標準湯劑對照特征圖譜（圖3）。 采用對照品比對， 指認峰1為α-石榴皮鞣素、 峰2為β-石榴皮鞣素、 峰5為α-安石榴苷、 峰6為β-安石榴苷、 峰8為鞣花酸。

2.1.3" 石榴皮配方顆粒與標準湯劑特征圖譜比較

采用“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統”（2012版）， 進行相似度評價， 3批配方顆粒與標準湯劑對照特征圖譜及15批標準湯劑特征圖譜之間相似度均大于0.9， 與相應標準湯劑（S3）的各共有峰相對峰面積差別不大， 表明石榴皮配方顆粒與標準湯劑樣品之間相似度較好， 目前的生產制造工藝能夠穩定傳遞石榴皮飲片中的主要成分。 此外， 15批石榴皮標準湯劑與對照特征圖譜的相似度均大于0.9， 說明不同批次石榴皮飲片所制備的標準湯劑相似度較好。

2.2" 聚類分析

將15批石榴皮標準湯劑特征圖譜中8個特征色譜峰的峰面積按制成量折算配方顆粒理論峰面積（配方顆粒特征峰理論峰面積=標準湯劑特征峰峰面積×出膏率÷制成量）， 通過SPSS 20.0軟件導入折算后的峰面積和3批配方顆粒的峰面積進行聚類分析， 結果如圖4所示。 當刻度距離為15時， 可分為3類， 3批配方顆粒（S16、 S17、 S18）與S3、 S13批標準湯劑聚為一類， S5、 S12批標準湯劑聚為一類， S1、 S2、 S4、 S6-S11、 S14、 S15批標準湯劑聚為一類。 3批配方顆粒與對應標準湯劑S3聚為一類， 說明配方顆粒生產工藝較穩定且與標準湯劑成分較為一致。

2.3" 主成分分析

將“2.2”項下折算后的峰面積和配方顆粒的峰面積導入SPSS 20.0軟件進行主成分分析（PCA）， 3個主成分的方差貢獻率分別為46.515%、 24.292%、 20.915%， 累計91.722%， 3個主成分能夠反應樣品的主要色譜信息， 得分圖見圖5。 3批配方顆粒與其對應標準湯劑S3分布距離較近， 與聚類分析結果相似， 說明配方顆粒與其對應標準湯劑成分一致性較好。

2.4" 偏最小二乘法判別分析

利用SIMCA14.1軟件， 以“2.2”項下折算后的峰面積和配方顆粒的峰面積為變量進行有監督的偏最小二乘法判別分析（PLS-DA）， 結果見圖6。 3批配方顆粒與其對應標準湯劑S3分布距離接近， 說明配方顆粒生產工藝穩定且與其對應批次標準湯劑成分較為一致。

2.5" 多成分定量研究

2.5.1" 方法學考察

1） 專屬性考察。 制備石榴皮配方顆粒供試品溶液， 并取“1.2.3”項下對照品溶液和陰性樣品溶液以及空白溶劑（50%甲醇溶液）按擬定方法測定， 結果表明陰性對照無干擾， 該方法專屬性良好。

2） 穩定性考察。 取所準備石榴皮配方顆粒供試品溶液， 按照設定的進樣時間點（0 h、 2 h、 4 h、 8 h、 12 h、 24 h）進樣檢測， 石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸含量的RSD分別為2.29%、 1.82%、 0.91%， 所制備供試品溶液在24 h內穩定性良好。

3） 線性關系考察。 精密吸取“1.2.3”項下對照品溶液， 用50%的甲醇水溶液倍比稀釋， 精密吸取所得系列混合對照品溶液5 μL進樣分析， 記錄色譜峰面積。 以濃度為橫坐標（x）， 色譜峰面積為縱坐標（y）進行線性回歸， 得各指標成分的相關系數在0.999 2～0.999 6范圍內線性關系良好， 結果見表2。

4） 重復性考察。 按“1.2.3”項下供試品溶液的制備方法制備石榴皮配方顆粒供試品溶液6份， 分別吸取5 μL進樣分析， 石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸含量的RSD分別為2.54%、 2.83%、 1.74%， 該方法重復性較好。

5） 中間精密度考察。 由2個分析人員在不同日期采用同一批次石榴皮配方顆粒樣品按照擬定方法分別平行制備供試品溶液6份， 利用序列號分別為DEAE203284、 DEAEW06793的2臺高效液相色譜儀進樣檢測， 結果顯示， 石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸含量的RSD分別為2.95%、 2.68%、 1.80%， 該方法中間精密度良好。

6） 加樣回收考察。 取石榴皮配方顆粒6份， 每份0.05 g， 置于錐形瓶中， 分別加入石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸對照品儲備液適量（對照品加入量與供試品中指標成分含量之比為1∶1）， 按照擬定方法制備供試品溶液進樣分析， 計算得石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸的加樣回收率為95.83%～97.38%、 96.87%～101.05%、 100.69%～101.63%， 符合分析要求。

2.5.2" 石榴皮配方顆粒與標準湯劑出膏率、 有效成分含量及轉移率比較

對石榴皮標準湯劑和配方顆粒的出膏率、 石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸含量進行測定， 數據詳見表3、 表4。 由表可知3批石榴皮配方顆粒的出膏率為41.9%～43.1%， 符合標準湯劑出膏率平均值±30%范圍（23.23%～43.14%）。 根據《技術要求》采用標準湯劑中指標成分的含量、 標準湯劑出膏率、 配方顆粒制成量（45.45%）， 換算配方顆粒中3種成分的理論含量（理論含量=標準湯劑指標成分含量×出膏率÷制成量）， 并分別計算換算后指標成分含量平均值、 平均值±SD、 平均值±2SD、 平均值±3SD以及平均值的70%～130%范圍。 為嚴格控制配方顆粒的質量， 取上述平均值的70%～130%范圍作為配方顆粒指標成分含量限度范圍， 即石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸含量限度分別為10.58～19.64 mg/g、 29.91～55.55 mg/g、 10.51～19.52 mg/g。 經檢測， 3批配方顆粒石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸的含量符合所上述限度要求（表4）。

對3種指標成分在飲片中的含量進行測定。 經過提取方式、 提取溶劑、 提取時間、 稱樣量等因素考察， 以及方法學驗證確定測定方法。 方法為： 石榴皮飲片粉末（過3號篩）約0.2 g， 按“1.2.3”項下參照物溶液的制備方法制備供試品溶液， 按照“1.2.2”項下色譜條件測定， 計算15批石榴皮飲片中指標成分的含量。 計算得到指標成分從飲片到標準湯劑的轉移率， 由結果可知15批標準湯劑中指標成分的轉移率均在轉移率平均值的70%～130%范圍內（石榴皮鞣素： 21.05%～39.09%； 安石榴苷： 18.34%～34.06%； 鞣花酸： 51.84%～96.27%）， 標準湯劑中指標成分轉移率較穩定。 配方顆粒中3種指標成分的轉移率也在15批標準湯劑指標成分轉移率平均值的70%～130%范圍內。 以上結果表明石榴皮配方顆粒制備工藝合理， 可使指標成分穩定地轉移， 與石榴皮飲片臨床湯劑一致性較好。

3" 結論與討論

3.1" 供試品溶液的制備

預試驗采用單因素試驗對供試品溶液的制備方式進行了優化。 對提取方式進行了考察： 分別以超聲、 回流制備供試品溶液， 結果表明回流提取效果較好。 對提取溶劑進行了考察： 分別以30%甲醇水、 50%甲醇水、 70%甲醇水、 甲醇為提取溶劑， 制備供試品溶液， 結果表明甲醇提取存在溶劑效應， 色譜峰峰型較差， 50%甲醇水提取效率較好。 對提取時間進行了考察： 分別考察回流時間15 min、 30 min、 45 min對待測成分的提取效率， 結果表明回流15 min以上均能提取完全， 故選擇回流時間為15 min。 根據以上研究最終確定供試品溶液制備方式。

3.2" 指標性成分的選擇

石榴皮的化學成分較為豐富， 其中的主要活性成分為多酚類。 對石榴皮配方顆粒進行成分分析， 石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸是其主要成分。 石榴皮鞣素和安石榴苷具有抗氧化、 抗肝損傷、 抗炎、 抗病毒等藥理作用［16-19］。 鞣花酸具有抗炎、 抗氧化、 抗衰老、 抗腫瘤等多種藥理作用［20-24］， 是石榴皮發揮藥效的物質基礎。 另外， 鞣花酸也是《中國藥典》2020年版石榴皮藥材質量控制的指標成分。 本研究以石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸作為配方顆粒質控的指標成分， 其在飲片和配方顆粒中具有高含量， 且與石榴皮藥理作用相一致， 保證了測定成分的代表性和方法的適用性。

目前石榴皮鞣素和安石榴苷均僅可購得同分異構體（α-石榴皮鞣素和β-石榴皮鞣素； α-安石榴苷和β-安石榴苷）的混合物［13-14］， 2個同分異構體結構相似， 僅端基碳的立體構型不同， 因此紫外吸收基本相同， 利用混合對照品進行定量可達到含量測定相關方法學要求。 對照品與樣品中2個同分異構體的比例未知， 且二者之間會相互轉化［24］， 所以未將2個同分異構體繪制成2條標準曲線， 分別計算其含量， 而是用總峰面積， 做一條標準曲線計算其總含量。

3.3" 配方顆粒質量評價標準的建立及與標準湯劑對比分析

本研究根據《技術要求》收集了不同產地的15批石榴皮藥材， 炮制成飲片并制備標準湯劑， 采用高效液相色譜法建立了石榴皮標準湯劑和配方顆粒的特征圖譜， 建立石榴皮標準湯劑和配方顆粒中石榴皮鞣素、 安石榴苷、 鞣花酸含量的測定方法。 以出膏率、 特征圖譜、 3種指標成分含量及轉移率為指標， 并結合化學模式識別分析， 多維度衡量了石榴皮配方顆粒與標準湯劑的一致性， 為石榴皮配方顆粒生產工藝的研究提供依據。 配方顆粒出膏率在標準湯劑出膏率平均值±30%范圍內； 3批配方顆粒與其對應標準湯劑的特征圖譜相似度均＞0.9； 聚類分析顯示3批配方顆粒可與其對應標準湯劑聚成一類； 主成分分析與偏最小二乘法判別分析顯示3批配方顆粒與其對應標準湯劑S3分布距離較近； 配方顆粒中3種指標成分的含量符合要求， 轉移率與標準湯劑基本一致。 以上結果說明石榴皮配方顆粒制備工藝合理， 與石榴皮飲片臨床湯劑物質基礎基本一致。 以上研究能夠比較全面地反映石榴皮配方顆粒的內在質量， 可為石榴皮配方顆粒在臨床中的應用提供研究基礎， 并為其他配方顆粒研究提供思路。

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責任編輯" 王新娟