非小細胞肺癌晚期患者應用免疫療法的研究進展

【摘要】目前肺癌居我國腫瘤死亡原因的首位，肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌兩大類，其中NSCLC最常見。隨著人口老齡化、環境污染、職業暴露等高危因素增多，NSCLC發病率明顯升高，且已成為公共衛生問題，除外科手術治療外，針對晚期患者的治療方法也日益豐富。現就免疫治療策略在晚期NSCLC患者中的研究進展及目前該領域所面臨的難題與挑戰進行綜述，旨在為臨床治療NSCLC提供參考依據。

【關鍵詞】非小細胞肺癌 ; 免疫治療 ; 免疫檢查點抑制劑

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2025.03.0138.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2025.03.043

非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer， NSCLC）是肺癌的一種類型，是世界上常見的惡性腫瘤之一，已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位，約占所有肺癌的80% [1]。隨著居民健康意識的提高、篩查方法的普及，肺癌早期診斷、介入治療的患者逐漸升高，但仍是腫瘤相關死亡的主要原因。有研究結果顯示，肺癌新發病例數約106萬，占全部惡性腫瘤的22%，死亡病例約73萬，占全部惡性腫瘤的28.5% [2]。目前，早、中期NSCLC患者多通過手術治療切除病灶達到根治目的，進而改善預后；而針對已喪失手術機會的晚期患者而言，其5年生存率并不理想。因此，國內外眾多學者已將研究重心聚焦于如何延長NSCLC患者生存期。在對晚期NSCLC患者的治療研究中，分子靶向療法已經實現了顯著突破，并被證實對于攜帶驅動基因突變的NSCLC患者是一種有效的治療策略[3]。隨著研究深入，更多的治療靶點正在被識別。因此，針對這類患者，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為核心的免疫治療，為患者帶來了生存希望。然而，對于那些沒有驅動基因突變的患者，目前還缺乏有效的治療方案。基于此，本綜述旨在分析晚期NSCLC免疫治療的現狀，并為臨床實踐提供新的思路。

1 免疫治療的基本機制

免疫治療是一種針對機體免疫系統的治療方法，旨在激活或增強免疫系統的功能，從而對抗疾病。當前，ICIs廣泛應用于多種腫瘤的治療，可通過阻斷相關分子間的相互作用，增強T細胞活性和增殖能力，促進抗腫瘤免疫反應，并重新連接CD8+T細胞、抗原呈遞細胞和腫瘤細胞之間的互動網絡[4]。腫瘤突變負荷（TMB）是一種衡量腫瘤細胞基因突變頻率的指標，TMB的評估是基于對腫瘤組織DNA序列的分析，以量化其中的突變細胞數目，TMB高的患者通常對免疫治療反應更好，預后也相對較好。然而，非同義突變數量的增加可能促成新的腫瘤特異性抗原的形成，這些抗原能夠被免疫系統精確識別，提高腫瘤識別的敏感性，并在ICIs治療引發的免疫反應中，由適應性免疫細胞清除。

2 晚期NSCLC的免疫治療

隨著NSCLC患者疾病發展至晚期，患者不僅面臨身體機能的顯著減退，還可能發生廣泛性腦實質浸潤或轉移到腦膜、脈絡叢及顱骨，引起腦功能受損，常見癥狀包括頭痛、嘔吐、視物模糊、感覺減退、肢體共濟失調等。在這種情況下，患者對于放療、化療及靶向治療等傳統療法的應答率和耐受性明顯降低，導致治療效果不佳。免疫治療的出現可為治療晚期癌癥患者帶來了新的進展。免疫治療的基礎是激活免疫系統，通過增強人體自身的免疫能力來對抗腫瘤細胞。免疫治療的毒性低，不良反應少，在對NSCLC及其他實體性腫瘤的治療研究中，免疫療法已有顯著進展。目前，臨床上已有數種ICIs，包括針對細胞毒性T細胞相關蛋白-4（CTLA-4）的抑制劑，以及針對程序性死亡受體1（PD-1）及程序性死亡配體1（PD-L1）的抑制劑。CTLA-4是在免疫反應調節中發揮關鍵作用的共調節性受體，其表達和激活常會導致腫瘤免疫逃逸。因此，CTLA-4是腫瘤免疫治療的第一個靶標。PD-1主要表達于活躍的T細胞表面，其能夠抑制CD4+細胞的激活和成長周期；而PD-L1主要表達于惡性腫瘤細胞表面，且參與了調節性T細胞（Tregs）的激活和生存過程。PD-L1與PD-1的結合能夠激活負性免疫調節通路，導致腫瘤免疫耐受性形成，并進一步促進腫瘤細胞的免疫逃逸。

2.1 ICIs單藥治療 在NSCLC的治療中，ICIs單藥治療具有一定的療效，其能夠重新啟動和維持正常的腫瘤 - 免疫循環，激發和恢復機體的抗腫瘤免疫反應，從而達到控制和清除腫瘤的目的。對于部分晚期NSCLC患者，ICIs單藥治療可以延長生存期，提高生活質量。

2.1.1 納武利尤單抗 在治療肺癌的研究中，納武利尤單抗作為二線治療方案用于晚期NSCLC患者時，顯示出較高的臨床療效。納武利尤單抗通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的相互作用，進而激活與PD-1相關的免疫反應，包括對腫瘤的免疫反應，發揮治療腫瘤疾病的作用[5]。GETTINGER等[6]研究的結果顯示，采用納武利尤單抗治療晚期NSCLC可延長患者總生存期（OS），臨床療效較好。此外，張紅軍等[7]的研究結果顯示，采用納武利尤單抗治療NSCLC患者臨床療效顯著，可改善患者免疫功能，下調腫瘤標志物水平，且安全性較好。另外，一項臨床試驗評估了既往未接受過全身治療且PD-L1表達≥1%的Ⅳ期或復發423例NSCLC患者接受納武利尤單抗治療或含鉑化療的療效，結果顯示，納武利尤單抗組和化療組的無進展生存期（PFS）分別為4.2個月和5.9個月，OS為

14.4個月和13.2個月，治療相關不良事件發生率分別為71%和92%，而且納武利尤單抗組與治療相關的3級或4級不良事件發生率明顯低于化療組[8]。由此表明，在NSCLC的治療中，納武利尤單抗作為單一療法顯示出良好的耐受性，并且在療效上超過了傳統的化療或多西他賽方案。

2.1.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種高度特異性的單克隆抗體，其屬于PD-1阻斷劑，能夠與PD-1結合，解除PD-1對T細胞的抑制作用。在陳嘉劼等[9]的研究中，回顧性分析104例晚期NSCLC患者的臨床資料，根據治療方案不同將其分為對照組53例和研究組51例，對照組患者采用多西他賽進行治療，研究組采用帕博利珠單抗進行治療，結果顯示，帕博利珠單抗對于含鉑化療進展后驅動基因陰性的晚期NSCLC患者可能具有更好的近期及遠期療效，且對于PD-L1腫瘤活性標志物組織多肽特異性抗原（TPS）≥50%的患者，使用帕博利珠單抗可能更加受益，但同時需注意可能岀現的免疫相關性不良反應。HERBST等[10]的研究中納入1 034例既往接受過治療且PD-L1表達≥1%的晚期NSCLC患者，并將其隨機分為帕博利珠單抗低劑量組（2 mg/kg體質量）、高劑量組（10 mg/kg體質量）及多西他賽組，結果顯示，帕博利珠單抗高劑量組、低劑量組均較多西他賽組顯著延長了中位OS，在PD-L1表達≥50%的患者中，帕博利珠單抗高劑量組、低劑量組的中位PFS和OS也均長于多西他賽組，3～5級治療相關不良事件發生率低于多西他賽組。

2.1.3 阿替利珠單抗 阿替利珠單抗能夠阻斷PD-L1與PD-1及CD80的結合，恢復T細胞的活性，從而增強患者自身免疫系統對腫瘤的攻擊能力，進一步增強T細胞的抗腫瘤反應。HEBST等[11]的研究結果顯示，在一線治療環境中，替利單抗達到了19%的客觀緩解率（ORR），而在二線或后續治療中，該數據為17%。劉國強等[12]研究中，PD-L1的表達水平較高NSCLC患者分別接受鉑類化療和阿替利珠單抗治療，其中采用阿替利珠單抗治療的患者OS顯著延長。李慧慧等[13]研究中，在可手術的Ⅱ ～ Ⅲ A期NSCLC患者中分別采用標準輔助化療和阿替利珠單抗治療，結果顯示，采用阿替利珠單抗治療NSCLC患者PFS更長。

以上多項研究均已證明免疫單藥治療晚期NSCLC患者具有顯著療效，目前，免疫單藥治療已成為驅動基因陰性患者的一線治療，對比傳統化療，免疫治療不僅不良反應少，能夠提高患者治療耐受性，而且療效顯著，能延長患者PFS。

2.2 ICIs聯合治療

ICIs是一種新型的腫瘤免疫治療藥物，其主要免疫靶點是免疫檢查點分子，通過阻斷T細胞上的抑制受體，如PD-1、PD-L1、CTLA-4等，恢復免疫系統對腫瘤的攻擊能力。然而，并非所有腫瘤患者都對ICIs有反應，因此研究人員正在探索將ICIs與其他治療方法聯合使用，以增強治療效果。

2.2.1 ICIs聯合化療 化療藥物可以殺死腫瘤細胞，釋放腫瘤相關抗原，這些抗原可以被免疫系統識別。ICIs則可以解除免疫抑制，使得免疫系統能夠更好地對化療后釋放的抗原做出反應，增強對腫瘤細胞的殺傷。兩種方法聯合治療的目的是利用免疫治療和化療的不同機制，從多方面攻擊腫瘤細胞，增加治療的可能性。度伐利尤單抗是一種人源化的抗PD-L1單克隆抗體，通過切斷PD-L1與PD-1和CD80結合，阻斷腫瘤免疫逃逸，并促進T細胞的激活，進一步增強免疫調節作用，增強機體免疫系統對腫瘤細胞的攻擊能力，達到抑制腫瘤生長和擴散的目的。王艷杰等[14]研究結果顯示，度伐利尤單抗聯合化療方案治療Ⅲ期NSCLC可提高患者ORR，降低腫瘤標志物水平，且安全性良好。卡瑞利珠單抗是國產的免疫治療藥物，是一種針對腫瘤周圍的免疫微環境起作用的PD-1單克隆抗體，屬于人類免疫球蛋白單克隆抗體，具體為IgG4單克隆抗體。卡瑞利珠單抗主要通過作用于免疫系統，影響與免疫相關的T細胞，還可以影響免疫相關的細胞因子，從免疫的角度起到抗腫瘤的功效。朱露莎等[15]研究中顯示，將62例晚期NSCLC患者根據患者意愿分為兩組，單藥組采用卡瑞利珠單抗進行治療，聯合組患者采用卡瑞利珠單抗聯合常規化療方案進行治療，結果顯示，采用卡瑞利珠單抗聯合常規化療方案治療晚期NSCLC患者臨床療效顯著。高薇薇等[16]的研究中顯示，將100例擬手術治療的NSCLC患者根據隨機數字表法分為兩組，對照組

50例患者于術前采用含鉑雙藥治療，觀察組50例患者在對照組的治療基礎上加用替雷利珠單抗治療，結果顯示術前采用含鉑雙藥聯合替雷利珠單抗治療NSCLC患者可提高治療效果，促進生活質量改善，且不會增加不良反應發生風險。根據以上研究表明，晚期NSCLC患者應用免疫療法聯合常規化療治療效果更好。

2.2.2 ICIs聯合ICIs 不同ICIs在發揮生物學效應的部位和時間均不同，但兩者聯合使用可產生協同作用，增強機體對腫瘤細胞的免疫應答能力，從而提高疾病的治療效果。于冰等[17]的研究結果顯示，采用納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療晚期肺腺癌患者可延長ORR，升高疾病控制率（DCR），且安全性良好。欒濤等[18]的研究中將61例接受納武利尤單抗聯合伊匹木單抗進行治療的驅動基因和PD-L1雙陰性NSCLC患者分為一線雙免疫治療和非一線雙免疫治療兩組，結果顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免疫療法可作為晚期驅動基因和PD-L1雙陰性NSCLC患者的治療選擇，且OS更長。

2.2.3 ICIs聯合抗血管生成藥物 ICIs通過激活效應T細胞和上調干擾素-γ（IFN-γ）的分泌，減少血管內生長因子（VEGF）的數量，從而減少VEGF對免疫細胞的免疫抑制作用。抗血管生成藥物則通過促進抗原遞呈、淋巴細胞浸潤和遷徙、逆轉VEGF導致的免疫抑制等，幫助解除腫瘤周圍的免疫抑制狀態，進一步激活人體自身的免疫系統，增強其對腫瘤細胞的攻擊能力。雷彬花等[19]的研究報道指出，抗血管生成藥物聯合卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC患者臨床治療效果較好，可改善患者機體免疫功能，減輕炎癥反應，提高生活質量，且安全性較高。高遠等[20]的研究中顯示，回顧性分析38例晚期NSCLC患者的臨床資料，根據治療方法不同將其分為兩組，單藥組采用免疫抑制劑治療，聯合組采用免疫抑制劑聯合抗血管生成藥物治療。結果顯示，免疫聯合抗血管治療可延長二線及以上治療的晚期NSCLC患者的PFS，PD-L1表達水平是影響聯合治療PFS的獨立因素，聯合治療安全可控。魏小寒等[21]的研究中，137例晚期NSCLC患者根據治療方法不同分為兩組，單藥組采用PD-1抑制劑單藥治療，聯合組采用PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物治療，研究結果顯示，PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物可抑制腫瘤微血管增生，提高ORR和DCR，延長PFS和OS，且不良反應發生率低，安全性較高，有助于增加晚期NSCLC患者獲益。以上研究結果表明，抗血管生成藥物與免疫藥物具有協同效應，但受限于研究設計、藥物使用劑量，未來應多中心、多病例、多方案對此進行展開研究。

2.3 ICIs不良反應 免疫療法在NSCLC中的應用前景廣闊，但仍存在許多尚未解決的問題。人體的免疫系統是一個復雜且精確的機制，其既要及時響應包括腫瘤在內的各種病理性免疫原，同時還要為自身的非病理性組織提供保護和耐受性。免疫治療法旨在增強機體的免疫防御能力，并消滅腫瘤細胞。然而，該方法有可能擾亂機體的免疫平衡，導致免疫相關不良反應的出現，例如過度激活免疫系統可能會觸發自身免疫性疾病。盡管ICIs之間存在細微差別，但截至目前，臨床中免疫相關不良反應多為皮膚（如蕁麻疹、皮疹、）、消化道（如結腸炎、腹瀉）、內分泌系統（如甲狀腺功能異常、垂體炎及腎上腺功能不全）、肺部（如免疫相關性肺炎）、肝臟（肝炎）和神經系統（如神經炎、格林 - 巴利綜合征）等[22]。加強對PD-1/PD-L1單抗藥物的臨床應用有效的監測與管理，對癥使用相關藥物，可改善免疫治療進程，減少免疫治療對患者產生的不良反應及超進展疾病的影響[23]。

3 免疫治療的新方向

PD-1、PD-L1和CTLA-4阻斷劑已經成為廣泛應用于肺癌治療的ICIs，然而，其耐藥性問題始終是一個難題。T細胞免疫受體（TIGIT）作為一種新型的免疫調節分子，在免疫學研究中受到了廣泛關注，其表達主要見于活化T細胞、自然殺傷（NK）細胞及調節性T細胞上，而TIGIT的表達則進一步揭示了其在免疫調節中的潛在作用。TIGIT具有與特定配體結合的能力，如CD155（PVR）和CD112，這些配體在腫瘤微環境中的腫瘤細胞及抗原遞呈細胞表面有所表達。在NIU等[24]的研究結果中顯示，PD-1與TIGIT的聯合阻斷劑能夠顯著促進腫瘤抗原特異性CD8+T細胞的體外增殖，增強免疫系統的抗腫瘤能力；同時，該聯合阻斷劑還被證實能夠加強患者腫瘤模型中的腫瘤排斥反應，進一步驗證了其在腫瘤免疫治療中的潛在應用價值。隨機臨床試驗表明，抗TIGIT抗體替瑞利尤單抗與阿替利珠單抗的聯合療法，在治療晚期PD-L1陽性NSCLC患者方面，相較于安慰劑與阿替利珠單抗的組合，展現出更為理想的ORR和PFS的改善，替瑞利尤單抗作為NSCLC的突破性療法，正處于Ⅲ期臨床試驗階段，旨在進一步驗證其療效與安全性，為更多NSCLC患者帶來希望[25]。

4 小結與展望

目前晚期NSCLC患者的治療已進入新階段，ICIs的廣泛應用為患者帶來了新的治療選擇。盡管免疫療法在臨床應用中顯示出良好的療效，但其耐藥性、不良反應和個體差異性等問題仍需進一步探索。期待針對晚期NSCLC患者的更多臨床研究和試驗成果問世，以便為患者帶來更精準的治療方案，提高臨床治療效果。

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