欖香烯口服乳聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期食管鱗狀細胞癌的臨床效果

【摘要】 目的：探討欖香烯口服乳聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑治療晚期食管癌患者的臨床效果及安全性。方法：選取2020年6月—2022年5月于海安市中醫(yī)院腫瘤科就診的60例晚期食管癌患者，隨機分為觀察組、對照組，各30例。對照組采用PD-1抑制劑治療，觀察組在對照組基礎上加用欖香烯口服乳治療。比較兩組的治療效果、生活質量、不良反應及外周血CD4+CD25+Treg水平。結果：觀察組疾病控制率（DCR）高于對照組，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；觀察組客觀緩解率（ORR）高于對照組（Plt;0.05）。治療前，兩組Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評分、CD4+CD25+Treg細胞水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組KPS評分均高于治療前，CD4+CD25+Treg細胞水平均低于治療前，且觀察組KPS評分高于對照組，CD4+CD25+Treg細胞水平低于對照組（Plt;0.05）。觀察組G1、G2級肺炎和腸炎發(fā)生率均低于對照組（Plt;0.05），兩組其余不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結論：欖香烯口服乳聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期食管癌的效果較好，可改善患者生活質量，且安全性高。

【關鍵詞】 欖香烯口服乳 PD-1抑制劑 食管癌

Clinical Efficacy of Elemene Oral Emulsion Combined with PD-1 Inhibitor in the Treatment of Advanced Esophageal Cancer/PU Zhongjian， JIANG Aiping， YANG Fan， WANG Yajun. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： 0-028

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Elemene Oral Emulusion combined with programmed death receptor 1 （PD-1） inhibitor in the treatment of advanced esophageal cancer. Method： A total of 60 patients with advanced esophageal cancer treated in the Oncology Department of Hai’an Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2020 to May 2022 were selected and randomly divided into observation group and control group， with 30 patients in each group. The control group was treated with PD-1 inhibitor， and the observation group was treated with Elemene Oral Emulusion based on the control group. The therapeutic effect， quality of life， adverse reactions and peripheral blood CD4+CD25+ Treg levels were compared between the two groups. Result： The disease control rate （DCR） in the observation group was higher than that in the control group， but there was no significant difference between the two groups （Pgt;0.05）. The objective remission rate （ORR） of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in Karnofsky performance status （KPS） score and CD4+CD25+ Treg cell level between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， KPS scores of both groups were higher than those before treatment， CD4+CD25+ Treg cell levels were lower than those before treatment， KPS score of observation group was higher than that in control group， CD4+CD25+ Treg cell level was lower than that in control group （Plt;0.05）. The incidence of G1 and G2 grade pneumonia and enteritis in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）， there were no significant differences in the incidence of other adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Elemene Oral Emulusion combined with PD-1 inhibitor is effective in the treatment of advanced esophageal cancer， can improve the quality of life of patients， and has high safety.

[Key words] Elemene Oral Emulusion PD-1 inhibitor Esophageal cancer

First-author's address： Department of Oncology， Hai’an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hai’an 226600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.006

食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，我國是食管癌高發(fā)國家，每年的食管癌新發(fā)病例超過40萬例，占全世界50%，這對我國公共衛(wèi)生事業(yè)是巨大的挑戰(zhàn)[1]。同時，食管癌發(fā)病隱匿，70%的患者發(fā)現(xiàn)時大多已是中晚期，失去手術機會，這直接導致其5年生存率僅為10%～20%[2-3]。免疫治療是近年來抗腫瘤治療的熱點，根據(jù)作用靶點，大致分為PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，其中PD-1抑制劑治療食管癌已被寫入多個指南，并獲批國家醫(yī)保報銷適應證[4]。但免疫治療也有不少缺陷，比如部分患者會出現(xiàn)免疫性炎癥，治療效果存在個體差異等等，嚴重影響療效和患者依從性。欖香烯口服乳作為非細胞毒性類抗腫瘤藥物，具有毒副反應小、使用方便等優(yōu)勢。目前，欖香烯口服乳聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期食管癌鮮有報道，本研究將在PD-1抑制劑治療晚期食管癌的同時聯(lián)合欖香烯口服乳，觀察其療效，探討內在機制，以期為臨床提供更多的研究數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年5月于海安市中醫(yī)院腫瘤科就診的60例晚期食管鱗狀細胞癌患者。納入標準：（1）經胃鏡下活檢及病理檢查明確為食管鱗狀細胞癌，按照美國癌癥聯(lián)合委員會癌癥分期手冊癌癥分期標準診斷臨床分期為晚期食管癌[5]；（2）至少有1個可測量病灶；（3）年齡51～76歲；（4）預計生存期gt;3個月。排除標準：（1）食管氣管瘺；（2）嚴重放射性肺炎或間質性肺炎；（3）合并影響自主能力的腦轉移或患有精神疾??；（4）有活動性的出血或潰瘍；（5）有嚴重的肝腎功能障礙；（6）不同意本研究方案。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組、對照組，各30例。本研究經海安市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準；受試者知情并同意本研究，簽署相關同意書。

1.2 方法

對照組采用PD-1抑制劑治療：給予信迪利單抗注射液[生產廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg靜脈滴注，每3周給藥1次；或替雷利珠單抗注射液[生產廠家：百濟神州（北京）生物科技有限公司，批準文號：國藥準字S20190045，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg靜脈滴注，每3周給藥1次。免疫治療同時予最佳支持治療。3周為1個療程，持續(xù)5個療程。

觀察組在對照組基礎上加用欖香烯口服乳（生產廠家：大連華立金港藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20010338，規(guī)格：20 mL︰176 mg），飯前空腹小口吞服，20 mL/次，3次/d，6周為1個療程，停用2周后重復下1個療程，持續(xù)5個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 近期療效 治療5個療程后復查，根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）進行療效的評價。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。客觀緩解率（ORR）=（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（PR+CR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生活質量 于治療前后采用Kamofsky功能狀態(tài)（KPS）評分評估兩組的生活質量，總分0～100分；KPS評分升高，提示生活質量改善，KPS評分越低，生活質量越低[6]。

1.3.3 不良反應 根據(jù)CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南，將不良反應分為G1、G2、G3、G4共4級，包括肺炎、肝炎、腸炎[7]。

1.3.4 血清CD4+CD25+Treg細胞比例 取患者治療前后清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用BD FACSVerse流式細胞儀檢測患者CD4+CD25+Treg細胞比例。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗；等級資料采用非參數(shù)檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組男20例，女10例；年齡53～81歲，平均（61.30±5.72）歲；肝轉移6例，肺轉移11例，非區(qū)域淋巴結轉移13例。對照組男18例，女12例；年齡57～80歲，平均（62.20±3.36）歲；肝轉移8例，肺轉移10例，非區(qū)域淋巴結轉移12例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組近期療效比較

觀察組DCR高于對照組，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；觀察組ORR高于對照組（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組生活質量比較

治療前，兩組KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組KPS評分均高于治療前，且觀察組高于對照組（Plt;0.01）。見表2。

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組G1、G2級肺炎和腸炎發(fā)生率均低于對照組（Plt;0.05），兩組其余不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.5 兩組CD4+CD25+Treg細胞水平比較

治療前，兩組CD4+CD25+Treg細胞水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CD4+CD25+Treg細胞水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（Plt;0.05）。見表4。

3 討論

食管癌的發(fā)病率和死亡率較高，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[8]。其發(fā)病隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，失去最佳治療時機[9]。食管癌傳統(tǒng)的治療手段包括手術、放化療等，近年來，免疫治療的出現(xiàn)改變了晚期食管癌的治療模式，提高了患者的臨床療效，延長了生存期，并已成為晚期食管癌一線治療的新標準[10-12]。盡管免疫治療給晚期食管癌患者帶來了新的希望，但臨床中單純免疫治療的效果還是受到限制，往往聯(lián)合化療、靶向治療時能更大程度地提高治療效果，但在免疫治療基礎上做“加法”意味著毒副作用的增加[13]。因此，尋找免疫治療為基礎的新的聯(lián)合治療模式具有很好的應用前景。

欖香烯口服乳是姜黃科中藥郁金的半萜烯類化合物，在臨床中廣泛用于晚期食管癌、胃癌的治療。陶玉華等[14]采用欖香烯口服乳聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌，聯(lián)合治療能夠提高患者的客觀緩解率和疾病控制率，降低外周血中腫瘤異常蛋白的表達，且毒副作用沒有增加。趙美琴等[15]采用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合欖香烯口服乳治療晚期胃癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能夠延長無進展生存時間，提高患者生存質量，不良反應沒有增加。石巖等[16]將欖香烯口服乳聯(lián)合多西他賽和奧沙利鉑治療晚期食管鱗癌，研究顯示，化療聯(lián)合欖香烯口服乳能夠改善患者生活質量，減少不良反應。這些均表明，欖香烯口服乳能夠提高化療、靶向治療的效果，同時安全性高，不增加不良反應。

本研究采用PD-1抑制劑聯(lián)合欖香烯口服乳治療晚期食管癌，觀察相關指標變化情況。結果顯示，觀察組ORR明顯高于對照組（Plt;0.05），兩組CR、SD、PD及DCR比較均無統(tǒng)計學差異（Pgt;0.05），但觀察組DCR較對照組有升高的趨勢，提示聯(lián)合方案能夠更好地控制腫瘤生長，減少腫瘤負荷。生活質量改善方面，兩組在治療后KPS評分均高于治療前（Plt;0.05），且治療后觀察組明顯高于對照組（Plt;0.05），表明欖香烯口服乳的參與提高了患者的生活質量。不良反應方面，觀察組肺炎G1、G2級及腸炎G1、G2級發(fā)生率均明顯低于對照組（Plt;0.05），而兩組肺炎G3級、肝炎G1～G3級、腸炎G3級發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。提示欖香烯口服乳不增加不良反應。

惡性腫瘤之所以能無限制生長，其重要的機制是患者體內存在著免疫系統(tǒng)失常，腫瘤細胞能夠實現(xiàn)免疫逃逸[17]。近年來，免疫治療成為抗腫瘤的研究熱點，更多的學者加入進來以期通過平衡免疫系統(tǒng)微環(huán)境，增強機體抗腫瘤能力[18-19]。

治療前，兩組CD4+CD25+Treg細胞水平持平，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），治療后，兩組出現(xiàn)不同程度的下降，且觀察組低于對照組（Plt;0.05）。Treg細胞是重要的T淋巴細胞亞群，CD4+CD25+Treg細胞是人類新認識的一種免疫調節(jié)細胞，越來越多的研究表明，CD4+CD25+Treg細胞參與了機體抑制抗腫瘤的免疫應答過程，維持免疫耐受，促進腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，從而促進多種腫瘤如胃癌、乳腺癌、肺癌的發(fā)生發(fā)展[20]。李曉霞等[21]回顧分析68例胃癌患者外周血CD4+CD25+Treg細胞表達情況，并與健康體檢人群對比，結果顯示，胃癌分期越晚，CD4+CD25+Treg細胞比例越高；胃癌惡性程度越高，CD4+CD25+Treg細胞比例越高。李強等[22]的研究也得出類似的結論，同時提出，CD4+CD25+Treg細胞可作為預測胃癌患者預后情況的指標。周弈辰等[23]采用Lewis肺癌細胞種植于小鼠，建立移植腫瘤模型，4周后在小鼠肺組織形成轉移腫瘤結節(jié)，回輸CD4+CD25+Treg細胞后荷瘤小鼠肺組織轉移癌結節(jié)明顯增多，提示CD4+CD25+Treg細胞可促進肺癌的轉移。

綜上所述，欖香烯口服乳能夠提高PD-1抑制劑的療效，聯(lián)合PD-1抑制劑能夠提高患者的生活質量，且安全性高，其機制可能是下調CD4+CD25+ Treg細胞。

參考文獻

[1] CHEN R，DOU L Z，ZHOU J C，et al.Optimal starting age of endoscopic screening for esophageal cancer in China： a multicenter prospective cohort study[J].Cancer Med，2023，12（8）：9988-9998.

[2] ZHU H C，MA X，YE T，et al.Esophageal cancer in China： practice and research in the new era[J].Int J Cancer，2023，152（9）：1741-1751.

[3] MATTIUZZI C，LIPPI G.Current cancer epidemiology[J].

J Epidemiol Glob Health，2019，9（4）：217-222.

[4]張朕欽，馬怡晨，孫亞楠，等.食管癌免疫治療療效及預后相關生物標志物的研究進展[J].中華腫瘤防治雜志，2023，30（18）：1136-1140.

[5] AMIN M B，EDGE S，GREENE F，et al.2017 AJCC cancer staging manual[J].JAMA，2010，304（15）：1726-1727.

[6]張鑫彤，祁興順，郭曉鐘.卡氏評分預測肝硬化患者出院后死亡風險[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（2）：363.

[7]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會組織.中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2021：41-42.

[8]鄭玉玲，張亞玲，劉懷民，等.丁香管食通含化丸單用及聯(lián)合附桂管食通顆粒治療晚期食管癌的臨床研究[J].中國全科醫(yī)學，2023，26（30）：3765-3771.

[9]朱開元，蘇瑜琛，劉智超，等.食管鱗癌內鏡黏膜下剝離術后T1b患者再治療策略分析[J].上海交通大學學報（醫(yī)學版），2024，44（1）：116-123.

[10]楊雄濤.食管癌綜合治療新進展[J].中國腫瘤臨床，2023，50（2）：98-103.

[11]許雨柔，鄒宜豐，蔡寧，等.晚期食管癌PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑療法的Cochrane Meta分析[J].復旦學報（醫(yī)學版），2023，50（5）：660-669.

[12]孟祥瑞，單爭爭，關露露，等.2023年ESMO會議食管癌藥物治療進展[J].實用腫瘤雜志，2024，39（1）：6-11.

[13]高麟芮，肖澤芬.食管癌放療聯(lián)合免疫治療作用機制及臨床研究進展[J].中華放射腫瘤學雜志，2022，31（5）：462-467.

[14]陶玉華，繆嫻，阮紀愷，等.欖香烯口服乳聯(lián)合SOX方案對晚期胃癌患者外周血TAP水平的影響[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志，2021，29（1）：28-31.

[15]趙美琴，蘇新華，楊杰，等.欖香烯口服乳聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床觀察[J].南通大學學報（醫(yī)學版），2023，43（5）：430-433.

[16]石巖，王琦，鄭鍇.欖香烯口服乳聯(lián)合化療對晚期食管癌的療效[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2019，29（19）：88-92.

[17]諶伽莉，練慧，黃炎.IMP3蛋白與宮頸癌患者腫瘤微環(huán)境中CD8+T免疫細胞浸潤的相關性研究[J].中國婦幼保健，2024，39（8）：1505-1509.

[18]孫沛，姜振偉，劉倩.CircRHOT1調節(jié)miR-187-3p/SOX4軸對乳腺癌細胞增殖、凋亡和免疫逃逸的影響[J].中國免疫學雜志，2024，40（3）：577-585.

[19]李艷，閆屹，嵇桂娟，等.LRP1B對Lewis細胞增殖、遷移、侵襲及免疫微環(huán)境的影響[J].徐州醫(yī)科大學學報，2024，44（2）：100-105.

[20] PA?CAL?U A V，CHEREGI C D，MURE?AN M ?，et al.

CD4+CD25+ regulatory T-cells role in tumor microenvironment of the squamous cell carcinoma[J].Rom J Morphol Embryol，2021，62（1）：249-253.

[21]李曉霞，高斌成，郭卉，等.胃癌患者血清CA72-4、CEA、CA19-9水平與CD4+CD25+Treg細胞比例的相關性及臨床意義[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2023，20（23）：3472-3476.

[22]李強，黃思宇，閔倩，等.B細胞、CD4+CD25+Treg比例與胃癌患者TNM分期、淋巴結轉移的關系及對患者生存時間的預測[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2022，43（12）：1467-1470.

[23]周奕辰，王金巖.CD4+CD25+Treg細胞在小鼠Lewis肺癌生長及轉移中的作用[J].中國免疫學雜志，2019，35（14）：1712-1716.

（收稿日期：2024-05-23） （本文編輯：馬嬌）