多方聯手破解罕見病診斷難

本文以罕見病性發育異常為例，闡述罕見病診斷難的原因，對破解罕見病診斷難提出建議，進一步促進社會各界參與對罕見病患者的扶助，切實改善他們的處境。

因為“罕見”導致診斷難

性發育異常（DSD）是指由于基因、環境、飲食、接觸化學毒品等各種原因造成新生兒外生殖器外觀、性腺性質、染色體之間存在矛盾的先天性或遺傳性疾病。這其實是一系列具有類似臨床表現的疾病的統稱，它們相通的也是最常見的表現為從患兒的外生殖器外觀上無法判斷性別。

如上所述，性發育異常是一系列相似疾病的統稱，如果細究可以將之分為數十種不同病因。但無論何種病因所致，其發病率均屬于罕見病范疇，從最高的接近0.6%至最低的0.1～0.2，均遠遠低于絕大多數新生兒常見病與先天性畸形。這就導致了國內外大部分基層的婦產科與兒科醫師可能在其整個職業生涯中都很難遇到1例類似患者，而當真的遇到此類疾病時，又會因為經驗不足而不知所措，甚至無法識別，造成嚴重的誤診、漏診。同時有限的檢測技術手段也束縛了醫師進一步探索的可行性，時至今日也缺乏特別有效的方法來快速甄別罕見病。專業的醫師尚且如此，患者更加無所適從。更棘手的是此類病情又涉及患者極度隱私的問題，部分患者與家長在不威脅到生命安全的前提下，選擇了“鴕鳥政策”，長時間諱疾忌醫，使得醫學界對于此類疾病的臨床資料收集極少而且非常分散，極少有專家與醫療機構能夠系統地對這類患者作出精確診斷、治療與研究，更遑論總結相關經驗進行學術交流與發表學術論文。同時，醫學教材的編寫與醫學專業的授課，遵循的是循證醫學的原則，對于學術界極少討論和發表論文的領域闡述不夠，造成下一代的醫學人才對于該病同樣知之甚少。因此，長久以來國內外對于性發育異常的診斷始終處于非常初級的階段，常常需要走許多彎路，即使在有經驗的機構，也需要進行比常見疾病多得多的檢查方能初見眉目，導致此類患者的診療周期也會隨之相應延長。

對于任何一種罕見病而言，要提高診療精確度與效率，只有盡量將其變成“非罕見病”這一途徑。

更需要指出的是，性發育異常的臨床表現變化很大，根據現有的醫療技術很難對所有的患者在青春發育期前作出明確診斷，對其將來的性發育作出準確預估。由于現有的病例報道非常稀少，不足以使臨床醫師總結經驗與提煉疾病規律，進行有把握的預判。換言之，目前對于性發育異常的診療具有很大程度的不確定性，很可能醫師就患兒當時的狀況作出的抉擇，在一段時間后被發現是不符合患兒的性發育特性的，需要對患兒進行再次評估并開展商討，必要時甚至需要更改之前的診療方案。而且從現有的資料來看，患者到了成人期除了性發育之外還會出現新的問題（包括性功能與生育能力的低下與喪失等），因此目前學術界普遍認為性發育異常的診療需要覆蓋全生命周期。只有對此類患者進行長期跟蹤隨訪，才能掌握稀少寶貴的臨床資料并總結他們的病情特點、治療效果、各種并發癥與最后轉歸。因此對于性發育異常等罕見疾病，往往需要消耗大量的醫療資源才能進行最終確診與妥善治療。

提高診療精確度與效率

那么如何來解決這一難題呢？對于任何一種罕見病而言，要提高診療精確度與效率，只有盡量將其變成“不罕見病”這一途徑。具體而言可以從以下途徑著手：第一，國家在各省市設立1～2個專病中心或者按區域在全國范圍設立數個中心即可。不鼓勵所有醫院都開展類似疾病的診療，這樣只會將本來較少的病例更加分散，病例數過少就無法為臨床醫師提供足夠可靠的經驗與研究方向。現有的科研設計與臨床研究需要積累足夠的病例、血液和組織樣本才能取得令人信服的結果。因此，集中力量進行相關疑難雜癥的攻關，有利于降低醫療與科研成本，有利于在醫療研究方面取得快速突破。第二，要提高基層醫院與人民群眾對于此類疾病的認識程度。并不需要上述人群能精確診斷罕見病，但可以通過科普、講座、學習班等形式讓他們知道有此類疾病及患者的存在，普及一些基本知識，讓他們意識到該病的危害性與及時診療的重要性，隨后提供他們就醫和轉診的途徑，使得患者少走彎路，盡快進入專病中心進行正規診療。第三，醫院與科研機構合作進行高端探索。大多數罕見病之所以診療困難，除了臨床醫師本身經驗少以外，更多是因為人體出現了目前醫療技術不能識別的問題，換言之，以現有的醫療思維與技術進行診療，大概率是低效的摸索與試錯。而臨床醫師即使本身科研思維能力較強，因為精力有限也只能把大多數時間留給臨床工作，對于前沿科技的敏感程度與熟練程度也不如專業科研人員。因此，應該鼓勵醫院與高級科研機構進行密切合作，由臨床醫師提供思路、資料與樣本，由科研人員進行探索病因、研究機理、開發新藥等一系列工作，取得相應成果后再返回臨床進行驗證與應用。專業人員各司其職才能更有效率。第四，由國家牽頭設立罕見病專病數據庫和基因庫，實現數據資源共享。這也是能顯著提高研究效率與基層醫生學習速度的重要手段之一。

罕見病能否通過大范圍的常規產檢發現和篩查？這也是許多人關心的話題。部分罕見病在胎兒期可能就會有所表現，能通過常規的產檢早期發現及處理。但更多的罕見病，包括性發育異常在內，會因為胎兒期表現不明顯、常規產檢手段敏感性不夠等多種原因導致孕期無法診斷。但是如果一對夫妻已經生育過一例甚至多例性發育異常患兒，理論上是可以通過基因遺傳學診斷明確他們是否攜帶致病基因，預測再次懷孕后仍為性發育異常患兒的概率有多少，隨后通過羊水穿刺、絨毛膜活檢等一系列非常規手段進行甄別，也可以通過人工輔助生殖技術篩去含有已知致病基因的胚胎，避免再次生育患有同樣疾病的孩子。相關部門也應該鼓勵有罕見病家族史的家庭進行相關篩查，必要時給予相應補助或減免，減少家庭再次生育的顧慮。

目前醫學界對于大多數罕見病的認識還處于初級階段，對于許多罕見病的臨床共識一年一變，甚至會出現完全相反的認識。例如，以前對于SF1基因突變導致的性發育異常患兒通常會建議選擇女性并早期切除睪丸，但近年來發現這些患者如果保留睪丸至青春期，不少個體會出現雄性化特征發育，比如陰莖增大、出現喉結、聲音低沉等性征，患者自身也會對“女性”這一個體標識產生困惑，甚至進而產生“變性”的需求。因此目前臨床重新建議對于此類患者可以觀察到青春期后再做性別抉擇。但這樣的不確定性對于患者和家屬來說是一件非常痛苦和困難的事情，因為不像常見疾病，他們可以通過面診、網絡搜索資料、自學醫學指南共識而獲得基本正確的引導與建議，罕見病患者和家屬容易陷入雜亂無章的信息中變得思路混亂。所以一方面應該鼓勵專業的有經驗的醫療中心定時更新共識與指南，同時加強科普宣傳，在各地定期以義診、學習班與疾病學校等形式進行篩查與宣講；另一方面建議成立全國范圍的罕見病專家聯盟或學組，使得各地的患者能夠通過轉診或正規途徑接觸到聯盟內的專家。而從患者角度而言，也可以鼓勵患有類似疾病的群體在醫師幫助下形成互助群、微信群與俱樂部，相互交流就醫心得與治療經驗，醫師也可以參與或旁聽，適當時候加以解答與幫助。

（作者系上海市兒童醫院泌尿外科副主任醫師）