腫瘤相關巨噬細胞的研究進展

摘要：在腫瘤微環境中，腫瘤相關巨噬細胞通過高度可塑性構建復雜交互網絡，促進癌癥生態系統動態演變。隨著單細胞測序技術的革新，腫瘤相關巨噬細胞的異質性、功能多樣性及其與腫瘤微環境的相互作用機制得以揭示。這預示著腫瘤相關巨噬細胞或成為腫瘤靶向治療新靶標，推動精準抗癌策略發展。該文綜述相關研究歷程，探討交互機制，闡述分類及臨床治療潛力，旨在為腫瘤學研究與臨床實踐提供新視角和指導。

關鍵詞：腫瘤相關巨噬細胞；腫瘤微環境；髓系細胞；轉錄組測序；細胞間通訊

中圖分類號：R730.3文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241415

A review of the research progress on tumor-associated macrophages

HAO Chengfei1，2，3，4，5，CHEN Guoshan2，3，ZHANG Xibo1，4，5，QI Feng2，3△

1 Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，Tianjin Nankai Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin 300110，China;2 Department of General Surgery，Tianjin Medical University General Hospital;3 Tianjin Key Laboratory of PreciseVascular Reconstruction and Organ Function Repair;4 Tianjin Key Laboratory of Acute Abdomen Disease Associated Organ Injury and ITCWM Repair;5 Institute of Integrative Medicine for Acute Abdominal Diseases

△Corresponding Author E-mail：fengqi01@tmu.edu.cn

Abstract：In the tumor microenvironment，tumor-associated macrophages construct complex interaction networks through highly plasticity，promoting the dynamic evolution of the cancer ecosystem.With the innovation of single-cell sequencing technology，the heterogeneity，functional diversity，and interaction mechanisms of tumor-associated macrophages with tumor microenvironment have been revealed.This suggests that tumor-associated macrophages may become a new target for tumor targeted therapy，driving the development of precision anti-cancer strategies.This review summarizes the relevant research progress，explores the interaction mechanisms，describes the classification and clinical therapeutic potential，aiming to provide new perspectives and guidance for tumor research and clinical practice.

Key words：tumor-associated macrophages;tumor microenvironment;myeloid cells;RNA-Seq;cell communication

腫瘤對人類生命健康構成了嚴重威脅，其在全球的發病率和死亡率近年呈持續攀升態勢。有研究揭示，巨噬細胞在癌癥的發展進程中占據核心地位，是推動腫瘤生物學行為變化的關鍵因素之一［1］。在腫瘤微環境中，巨噬細胞被稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）。隨著研究的深入，科學界對腫瘤關注的焦點逐漸轉向TAMs在腫瘤免疫逃逸、進展及轉移過程中的作用以及它們作為潛在治療靶點的價值。因此，深入探究TAMs的亞型與功能特性，明確TAMs與腫瘤微環境的相互作用機制，開展相關的抗腫瘤策略研究和藥物研發工作尤為重要。本文就TAMs的來源與分化、表型與功能、與腫瘤微環境的關系及在腫瘤治療中的作用等進行綜述，旨在為腫瘤學研究與臨床實踐提供新視角和指導。

1 TAMs的來源與分化

巨噬細胞不僅維護著組織的穩態，促進損傷修復，并且作為高度專業化的吞噬細胞，還能夠監測并清除有害微生物、凋亡細胞及廢物，為機體提供即時的免疫防御。TAMs的來源多元化，主要包括腫瘤部位的組織駐留巨噬細胞（也稱作腫瘤浸潤巨噬細胞）以及由骨髓釋放、被腫瘤細胞招募至腫瘤部位的循環單核細胞［2］。這些細胞不僅具有組織特異性，還具備自我更新的能力。

半個世紀前，TAMs被認為能夠在免疫系統中殺滅和吞噬癌細胞，具有抗腫瘤功能［3］。然而，后續的研究揭示TAMs具有更為復雜的角色，能促進腫瘤的進展［4］。在腫瘤微環境中，受細胞因子的影響，巨噬細胞會分化為不同類型的TAMs，這一過程被稱為極化。極化的主要類型是M1型和M2型，這兩種類型的TAMs在腫瘤免疫中發揮著截然不同的作用。在腫瘤發展的各個階段，M1型和M2型TAMs均存在，但早期以M1型為主，而中晚期則以M2型為主導。隨著腫瘤的進展，M1型逐漸向M2型極化。這種極化過程受到多種因素的影響，包括腫瘤微環境中的細胞因子、腫瘤細胞的特性以及治療干預措施等。

2 TAMs的表型與功能

2.1 TAMs表型異質性和可塑性在腫瘤微環境中，TAMs因其亞定位的不同而需要展現多樣化的功能以適應各種環境條件，因此發展出了多種亞型，這種現象被稱為表型異質性。此外，TAMs還具備根據腫瘤微環境的變化靈活調整自身表型和功能的能力，這一特性被稱為TAMs的可塑性［5］。

巨噬細胞在特定條件下分化為M1型和M2型［6］，然而TAMs的極化是一個連續的過程，可能同時展現出M1型促炎和M2型抗炎的特征，這使得傳統的M1/M2表型逐漸顯示出其局限性。為了更準確地描述TAMs的復雜性，研究者們嘗試對其進行更細致的分類，如將M2型進一步細分為M2a、M2b、M2c等亞型，甚至引入了M2d亞型。這些亞型的功能不盡相同，例如M2a型主要促進傷口愈合和免疫調節，M2b型則具有強烈的抗炎和免疫抑制功能，M2c型與免疫抑制和組織重塑相關，而M2d型則與血管生成及腫瘤進展有關。此外，還有其他類型的TAMs被識別出來，如CD169+巨噬細胞和TCR+巨噬細胞等，同時也有關于Mox、Mhem、M4等特異性表型的報道［7］。然而，這些分類方法均存在一定的局限性，無法全面反映巨噬細胞的功能多樣性。

2.2單細胞測序與TAMs表型分類近年來，單細胞轉錄組測序（single-cell transcriptome sequencing，scRNA-seq）技術推動了TAMs研究的深入。借助這一技術的高分辨率轉錄組描繪能力，研究人員得以探索TAMs的數量、分布特征（包括腫瘤巢、血管周圍、低血管化區域及缺氧/壞死區等）以及其與腫瘤預后之間的緊密聯系。這些研究成果不僅在小鼠模型中得到了驗證，也在臨床試驗中得到了支持［8］。此外，TAMs在不同患者和病灶間均存在高度的異質性，這一發現為理解TAMs的復雜性和多樣性提供了重要依據［9］。在此基礎上，Che等［10］利用單細胞圖譜進行比較分析，發現在未接受術前化療的結直腸癌肝轉移患者腫瘤微環境中，TAMs的異質性尤為顯著，然而，在接受化療后，特別是在低成熟度與活性TAMs群體中，這種異質性有所減少。

全基因組轉錄技術是指對生物體整個基因組轉錄產生的RNA進行高通量測序的技術。隨著全基因組轉錄研究技術的實現，TAMs亞群的研究取得了顯著進展。Cheng等［11］通過分析380個樣本的scRNA-seq數據，旨在將TAMs劃分為多個不同的亞群。隨后，Ma等［12］在此基礎上根據特征基因、富集途徑及預測功能，進一步將TAMs細分為七大類，這些亞群包括干擾素引發的TAMs（IFN-TAMs）、免疫調節TAMs（reg-TAMs）、富含炎癥細胞因子的TAMs（inflam-TAMs）、脂質相關TAMs（LA-TAMs）、促血管生成TAMs（angiogenic-TAMs）、駐留組織巨噬細胞樣TAMs（RTM-TAMs）和增殖TAMs（prolif-TAMs）。這些不同的TAMs亞群功能各異，其對腫瘤治療的反應也不同。

Bill等［13］基于轉錄組測序數據進行分析，探究TAMs的豐度與趨化因子配體9/分泌型磷蛋白1（CXCL9/SPP1）極性間的關系，發現TAMs SPP1高表達的腫瘤患者預后較差，CXCL9高表達者預后較好；因此認為CXCL9/SPP1比率與初始巨噬細胞預后評分密切相關，而傳統的M1/M2標志物與患者預后之間并未顯示出顯著聯系，提出CXCL9/SPP1有望作為新的評估指標用于評估抗腫瘤免疫細胞的狀態、腫瘤浸潤細胞類型的基因表達以及免疫治療反應，為腫瘤預后判斷和治療策略的制定提供新的思路。

3 TAMs與腫瘤微環境

腫瘤微環境是指腫瘤細胞存在的周圍微環境，是腫瘤細胞賴以生存和發展的復雜環境，它是一個動態生態系統，由癌細胞、基質細胞（免疫細胞，如TAMs、中性粒細胞等，及間充質細胞，如腫瘤相關成纖維細胞）與細胞外基質（ECM）等成分組成。ECM為腫瘤微環境物理框架與信號傳遞中心，可促進腫瘤侵襲和遷移。癌細胞通過招募基質細胞，營造炎癥狀態、免疫抑制及血管生成環境，加速腫瘤生長并逃避免疫監視，影響癌癥生物學行為及臨床結局［14］。3.1 TAMs和腫瘤相關成纖維細胞腫瘤相關成纖維細胞是腫瘤微環境間質細胞的關鍵組成部分，其前身主要源自靜止的、未活化的成纖維細胞，以及骨髓、脂肪等局部組織的固有成纖維細胞和間充質干細胞。這些前體細胞通過釋放生長因子、細胞因子和趨化因子，誘導正常成纖維細胞向腫瘤相關成纖維細胞轉化。腫瘤相關成纖維細胞不僅參與ECM的生成和炎癥調節，還與腫瘤微環境中的其他組分相互作用，直接促進腫瘤細胞的增殖、生長、血管生成和轉移，從而參與腫瘤的惡性生物學行為過程，共同影響腫瘤的發生與發展［15］。在正常生理狀態下，成纖維細胞處于休眠狀態，存在于結締組織中，僅在組織重塑過程中被短暫激活。然而，在受到炎癥介質、轉化生長因子β等活化信號的刺激后，成纖維細胞通過轉化生長因子β信號傳導蛋白轉錄因子的激活，表達α-平滑肌肌動蛋白，呈現出高度收縮的表型，這一變化貫穿于腫瘤發展的各個階段，從而促進癌癥的進展［16］。

具有抗炎和免疫抑制作用的TAMs可促進腫瘤生長并將成纖維細胞轉化為腫瘤相關成纖維細胞，活化的腫瘤相關成纖維細胞通過分泌一系列因子促進腫瘤細胞的侵襲轉移能力并增強其干性［17］。此外，其還為腫瘤細胞的增殖提供了富含能量的代謝物，進一步促進腫瘤細胞線粒體內的氧化磷酸化過程［18］。Cho等［19］發現，經腫瘤細胞刺激的腫瘤相關成纖維細胞和單核細胞共培養后可誘導單核細胞分化為M2樣的TAMs，且在原位和等基因結直腸癌小鼠模型中，共同注射結腸癌細胞和腫瘤相關成纖維細胞提高了TAMs的浸潤以及腫瘤轉移。因此，針對TAMs和腫瘤相關成纖維細胞相互作用的治療方案與現有免疫療法相結合可以提高抗腫瘤綜合治療效果。

3.2 TAMs和髓系細胞在腫瘤微環境中，TAMs及其他髓系細胞展現出了顯著的異質性，這種異質性不僅體現在它們的表型和功能上，還體現在它們在不同腫瘤類型和階段中的行為差異上［20］。這些髓系細胞主要包括單核細胞、樹突狀細胞、腫瘤相關中性粒細胞以及骨髓來源抑制細胞。它們通過調節淋巴細胞行為，對免疫刺激或免疫抑制性腫瘤微環境的形成產生深遠影響。還通過分泌細胞因子、趨化因子和生長因子直接參與腫瘤細胞的生長、存活、分化、播散和轉移等過程。

骨髓來源抑制細胞作為異質性未成熟髓系細胞，在腫瘤微環境中發揮著重要作用［21］。它們通過抑制T細胞反應并促進腫瘤生長，為腫瘤的發展提供了有利環境。骨髓來源抑制細胞與TAMs在腫瘤微環境中緊密互動，共同促進腫瘤的生長、血管生成和免疫逃逸。骨髓來源抑制細胞通過分泌細胞因子和趨化因子招募并影響TAMs的表型和功能，促進其向免疫抑制型（M2型）轉化；同時，TAMs也通過分泌細胞因子和趨化因子調節骨髓來源抑制細胞的活性，形成相互增強的免疫抑制網絡［22］。

樹突狀細胞作為專業的抗原提呈細胞，在抗腫瘤反應中發揮著核心作用。它們能夠激活淋巴結T細胞區域的CD4+/CD8+T細胞，并滲透腫瘤組織，影響腫瘤浸潤T細胞的分化與功能［23］。然而，在腫瘤微環境中，TAMs卻常表現出免疫抑制性，通過分泌免疫抑制性細胞因子和趨化因子，抑制樹突狀細胞的成熟和功能，進而抑制抗腫瘤免疫反應。TAMs與樹突狀細胞的相互作用進一步抑制其產生細胞因子和激活T細胞的能力，促進腫瘤的逃逸和生長［24］。

中性粒細胞在腫瘤微環境中的作用則更為復雜。雖然部分亞群具有抗腫瘤活性，但整體上常與腫瘤生長及不良預后相關。中性粒細胞比例的升高常被視為腫瘤預后不良的指標［25］。中性粒細胞與TAMs之間可能存在協同作用，共同促進腫瘤的生長和轉移。它們可能通過分泌相同的細胞因子或趨化因子來增強彼此的活性，并存在相互調節的關系。如TAMs可能影響中性粒細胞的募集、分化和功能，而中性粒細胞也可能通過分泌細胞因子或形成中性粒細胞胞外誘捕網等機制來影響TAMs的功能和表型［26］。

4 TAMs在腫瘤治療中的作用

TAMs作為腫瘤微環境中最豐富的免疫細胞之一，與其他細胞的相互作用對癌癥特征具有重要影響，其功能和狀態差異使其成為癌癥治療中的潛在靶點，通過調控TAMs有望提升多種腫瘤患者的預后［27-28］。

4.1 TAMs與腫瘤免疫治療的關系TAMs主要起免疫抑制作用，通過表達抑制性分子（如PD-1/PD-L1）及細胞因子來阻礙T細胞的活化與功能。這種免疫抑制作用可以通過抗體療法（如PD-1抗體）來逆轉，從而增強抗腫瘤免疫。然而，在特定條件下，TAMs也展現出抗腫瘤潛力。例如，CD146+亞群的TAMs能夠通過核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體促進抗腫瘤免疫［29］。這表明通過調節TAMs的功能和狀態有可能實現其從免疫抑制功能向抗腫瘤功能的轉變。

4.2 TAMs靶向治療的原理與進展鑒于TAMs在腫瘤進展與轉移中的關鍵作用，靶向TAMs有望成為有效的抗癌手段。這種治療策略主要基于兩個原理：一是通過直接清除已經存在于腫瘤微環境中的TAMs或者抑制TAMs向腫瘤募集以減少TAMs數量；二是通過誘導TAMs表型轉換或削弱其促瘤功能以實現功能改造。這兩種方法都能有效地降低TAMs對腫瘤生長的促進作用［30］。隨著技術的進步，TAMs靶向藥物研究取得了顯著進展，從抑制單核/巨噬細胞募集與存活，到靶向吞噬、巨噬細胞重編程，乃至利用巨噬細胞編輯進行細胞治療，TAMs靶向治療的手段日益豐富［31］。近年來，TAMs靶向的臨床試驗也逐漸增多，如通過抑制巨噬細胞集落刺激因子的信號影響巨噬細胞招募［32］，以及使用小分子/生物制劑調節TAMs極化等［33］。這些藥物應精準靶向，避免干擾非惡性組織內穩態所需的巨噬細胞。單一使用這些藥物可能不足以實現長期腫瘤控制，因此，深入探究這些藥物單獨或聯合使用的作用機制至關重要。

當前常見的TAMs靶向藥物包括巨噬細胞集落刺激因子-集落刺激因子1受體（CSF1-CSF1R）抑制劑依米妥珠單抗（emactuzumab），通過阻斷巨噬細胞集落刺激因子信號抑制巨噬細胞增殖與招募，與非腱鞘膜肉瘤環境中的免疫檢查點抑制劑、化療等聯用效果更好［32］；趨化因子（CCL）2-趨化因子受體（CCR）2抑制劑卡蘆單抗（carlumab）可通過拮抗CCL2/CCR2通路減少TAMs數量并改善腫瘤微環境［33］；CCL5-CCR5抑制劑馬拉維若（maraviroc）通過阻斷CCL5-CCR5信號軸，可有效阻止TAMs向腫瘤組織的遷移，并進一步抑制它們向M2型極化，從而延緩多種癌癥（如乳腺癌［34］、結腸直腸癌［35］和黑色素瘤［36］）的進展；CXCR4選擇性拮抗劑普樂沙福（plerixafor）可拮抗CXCL12與CXCR4的結合，抑制CXCR4和CXCL12介導的趨化作用，減少TAMs招募并激活腫瘤免疫應答［37-38］；在臨床模型中，利用信號調節蛋白α（SIRPα）以及整聯蛋白相關蛋白（CD47）拮抗劑，通過阻斷SIRPα-CD47信號通路，能夠有效誘導TAMs吞噬癌細胞，并同時刺激抗腫瘤T細胞反應［39］；髓樣細胞觸發受體2（TREM2）抑制劑通過干擾巨噬細胞的遷移、存活和細胞因子產生的信號通路，抑制TAMs向腫瘤部位遷移，降低其在腫瘤微環境中的存活率，從而減少對腫瘤的支持作用［40］。

5小結

TAMs具有多元化的來源和復雜的極化過程，在腫瘤發展中展現出不同的功能。通過單細胞測序等技術，研究者們對TAMs的亞型有了更深入的認識。TAMs與腫瘤微環境中的其他細胞相互作用，共同影響腫瘤的生長和轉移。針對TAMs的靶向治療有望成為抗癌的新手段，當前已有多種藥物進入臨床試驗階段，展現出良好的應用前景。

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（2024-09-24收稿2024-11-11修回）

（本文編輯李志蕓）