尋找生命的靶點

人體免疫系統有它獨到的運轉法則。如果說人體的八大系統織起了生命的藍圖，那么免疫系統就是根據這份藍圖精心打造的生命武裝部隊。它們通過免疫防御、免疫監視、免疫自穩，到達影響生物體活動的每一個關鍵點位，起著至關重要的支撐作用。然而，疾病卻始終是籠罩在這個精密運轉系統上揮之不去的一片陰云。從古代醫者用草藥對抗瘟疫，到現代實驗室里經過精密儀器篩選、實驗而誕生的新藥，期間的每一次進步都凝聚著人類對健康的渴望，免疫藥理學科也由此誕生。每一位深耕其間的學者都懂：只有捕捉疾病侵入的每一個細微環節，解析它的發展過程，才會明白那些千百年前的學者便在追溯的科學道理，眼下同樣也在啟迪今人，而世人終歸會在科學發展的無限可能中，延展生命的意義。上海交通大學藥學院副研究員、博士生導師孫磊也同樣身在其中。

逐夢生物

沾染了時間的東西會有魔力，會幽靜，會堅定，會不動聲色。走上科研之路的想法之于孫磊便是如此。

從小被書香浸染，成長于高校之中的孫磊比同齡人更早懂得“探索”的含義。“因為父母都在學校里工作，所以讀書對于我來說是一件自然而然的事，我也很早就對探索性的工作，比如科研深感興趣。”因此，她的職業方向仿佛冥冥中早已被注定，而成長的過程只是讓這枚種子逐漸破土而出，在土壤中更深地扎根而已。直到前往武漢大學生命科學院念書之前，孫磊從未對未來的職業走向產生過疑問。

“要報什么專業？”這是孫磊叩問未來和自己的第一個問題。而致使她做出決定的語句跟許多同期走入相關專業的學子如出一轍，即“21世紀是生物的世紀”。“但我也不想完全從理論角度出發，總想跟現實聯系再緊密一些”，于是，她瞄準了藥學專業。“人生在世，健康是第一前提，這樣才能創造出更多美好的東西。而發展出祛除疾病的東西這件事本身也很美好。”對未來的暢想讓孫磊無比認真地對待自己的課業。本科畢業時，她直接獲得保研到中國科學院上海生命科學院的機會。而彼時，一個更加清晰的規劃與一條更成熟的發展道路正在她腦海中醞釀。

“整個研究生時期，其實我所學都是更加基礎的理論問題。因為我發現基礎研究終究是地基、是源頭，是生發出所有科技產品的土壤。再加上我的導師深研感染相關的固有免疫問題，所以我不知不覺就走到了免疫藥理學研究這條道路上來。”孫磊說。

接下來的十數年里，探索炎癥性疾病中巨噬細胞免疫調控機制及鑒定新型藥物作用靶標，特別是蛋白質翻譯后修飾對炎癥相關信號通路分子的調控機制問題便一步步成了孫磊科研生活的主基調。先后在中國科學院上海生命科學院及葛蘭素史克中國研發有限公司成長、供職的經歷也讓她同時獲得了學術與實踐的全面視角，而這些后來也都被她帶入了上海交通大學（簡稱“上交大”）藥學院。

“葛蘭素史克中國研發有限公司是一家非常優秀的企業，平臺很好。我之所以選擇離開，其實是內觀后的決定，我還是更鐘愛學術與實踐結合的前端研發工作，而上交大很好地承接了我的這個夢想。”孫磊剖析道。于是，目光向未來、心中有溫情的她在投入工作之后，將自己的內在積淀全部外化成了科研動力與實績，自2011年加入上交大以來，孫磊共以通訊作者或第一作者發表《科學引文索引》（SCI）論文50余篇，其中包括《自然·微生物》（Nature Microbiology）、《自然·通訊》（Nature Communications）、《實驗醫學雜志》（Journal of Experimental Medicine）、《藥理學研究》（Pharmacological Research）、《細胞宿主和微生物》（Cell Host amp; Microbe）等高影響因子的專業期刊；并先后獲得“第十二屆全國抗炎免疫藥理學學術交流會”青年論文獎三等獎、上海交通大學“晨星青年學者”獎勵計劃、上海交通大學李蘭馨青年教師獎勵基金及上海交通大學第五屆青年教師教學獎三等獎等榮譽。

“但這些不是我所關注的重點。我更在意是否能夠在尋找新的藥物靶點，尤其是在呼吸系統疾病的藥物發現上產生新的突破。”孫磊說。而隨后由她在《自然·微生物》上發表的研究性論文，揭示了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）胞內感染的受體及配體，也恰好為她佐證了這一點。研究不僅受到同期雜志高度評價——評述認為：“本項重要發現解開了MRSA胞內感染導致炎癥的謎團，為類似胞內細菌感染性炎癥提供了新的研究路線”；還被德國圖賓根大學著名細菌學家佩舍爾（Peschel）教授贊賞道：“此項研究的重要意義是發現了金黃色葡萄球菌的細胞內受體，鑒定了新的病原相關分子模式”。

然而，疾病的發展是迅速的，困擾病患健康的現實也是殘酷的。雖然，孫磊的研究讓人們了解了MRSA感染性肺炎的機制原理，并為藥物研發提供了新型藥物作用靶標，但各類呼吸系統疾病仍在構成影響公共健康的重大問題，占據國民死亡因素的第四位。因此，深入研究呼吸系統炎癥性疾病中蛋白質穩態調控機制，鑒定新的藥物靶標，仍是當前呼吸系統疾病研究領域的重要科學前沿問題，也是孫磊科研的主旋律。基于此視角，孫磊其后進一步提出了“靶向蛋白質降解途徑調控巨噬細胞炎癥反應”這一創新理論。她還利用臨床患者樣本，利用單細胞測序分析、蛋白質組測序及CRISPR-Cas9的shRNA文庫篩選系統鑒定及發現了多個E3泛素連接酶，如自分泌運動因子受體（AMFR）， LIM域特有蛋白7（LMO7），參與調控呼吸系統疾病，持續為大眾健康事業保駕護航。

初心不朽

對孫磊而言，繪好藍圖，接下來在上交大寧心靜氣搞科研的5年是拔節成長的5年。未來雖遠，但有團隊上下一心，既有科學的指南針，心中也有前行的方向。所以當連續多項有關呼吸系統炎癥性疾病藥物靶標發現及鑒定的項目再次獲批自然科學基金面上項目時，孫磊心中欣喜雖有，但使命感更甚。“普遍來講，人們對腫瘤、心血管等疾病等十分重視，但對于呼吸系統慢性炎癥的認知卻存在一種誤區，即‘這類疾病不致命，總有藥可以緩解’。但事實上，被業內公認為‘不是癌癥的癌癥’的特發性肺纖維化，以及重癥哮喘等常見的重大疾病在臨床上尚且缺乏控制發展的有效手段，更遑論根治。近些年，新冠病毒的侵襲對呼吸系統慢性疾病的影響逐漸顯現，死亡率甚囂塵上。由此，我們必須在以往的道路上更加深研下去。”她堅定道。

于是，通過構建流感病毒聯合屋塵螨誘導哮喘急性加重小鼠模型，孫磊帶領團隊對肺泡巨噬細胞展開了轉錄組學分析，后又通過構建單核-巨噬細胞特異性敲除Cullin5（CUL5）的小鼠（LysMCre.Cul5fl/fl）發現Cullin5累積是導致肺泡巨噬細胞IFN-β分泌不足造成病毒誘導哮喘加重的原因。基于此，他們給予哮喘加重的小鼠IFN-β進行試驗性治療，發現與地塞米松相比，IFN-β在維持小鼠生存狀態、抑制病毒復制、緩解小鼠氣道高反應性和肺組織炎癥損傷等方面具有更好的效果。此研究成果發表在《自然·通訊》（Nature Communications）上，不僅闡明了病毒感染誘導的急性哮喘加重的作用機制，還為臨床治療提供了潛在的藥物靶標。

而藥物靶標的研究永遠只是藥物研發的第一步。不馳于空想，不騖于虛聲，盡管發表論文的引用率已達數千次，孫磊深知靶標鑒定的工作最終要從書架上落到貨架上、落到藥物上才算得上實績。所以她和她的團隊也在不斷地進行針對鑒定靶點的藥物開發工作。從天然產物出發，他們篩選出靶向調控呼吸系統疾病的小分子化合物，并先后發現了大黃素、玫瑰樹堿、水甘草堿、大蒜素等具有明顯的緩解呼吸系統炎癥性疾病的作用。為了進一步加快藥物研發的步伐，孫磊和她的團隊又從老藥出發，發現戒酒硫（一種能夠阻斷酒精氧化代謝的藥物）能夠通過抑制TGF-β誘導的Smad2/3磷酸化，從而阻斷下游纖維化相關基因（如COL1A1、α-SMA）的表達，減少了成纖維細胞的活化和肌成纖維細胞的分化，起到治療特發性肺纖維化的作用。“藥物科研的及格線必須是100分。”在研發過程中，孫磊從未放松過對自己的要求，只因深知自己手中連接的將是群眾最關心的健康問題。

一副熱心腸、一間實驗室、三寸墨筆尖，一位科研者守護健康事業的“秘籍”，雖然聽起來艱深而專業，卻并不神秘。而這份在旁人看來甚至有些單調的工作，孫磊卻始終樂在其中：“實驗室中目之所見從來不是單調的白色，而是一個繪滿希望、進步與科技詩篇的濃縮空間，它的五彩斑斕活躍在每個科研者心中，提醒我們初心不朽。”