基于FAERS數據庫的A型肉毒毒素藥品不良事件信號挖掘與分析

[摘要]目的：基于美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫挖掘A型肉毒毒素的藥品不良事件（Adverse drug event，ADE）信號，為臨床安全用藥提供參考。方法：收集FAERS數據庫2004年1月-2023年9月的A型肉毒毒素ADE數據，采用比例失衡法和貝葉斯法對相關ADE進行信號挖掘。結果：共獲得目標藥物A型肉毒毒素相關ADE報告162 809例次。共挖掘出ADE信號496個，篩選同時符合4種算法，并排除無關信號，最終獲得ADE信號209個。其中未在我國現有藥品說明書中提及的新信號有7個，包括斜視、流涎、咀嚼疾病、牙關緊閉、口腔感覺減退、唇病變、尿潴留。結論：A型肉毒毒素使用過程中，應加強常見ADE監測，更加關注藥品說明書未列入的ADE。

[關鍵詞]A型肉毒毒素；FAERS數據庫；藥品不良事件；信號挖掘

[中圖分類號]R622" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）02-0024-04

Adverse Drug Event Signal Mining and Analysis of Botulinum Toxin Type A Based on FAERS Database

WU Wenli1， WANG Jiyun1， ZHU Dejun2， LU Zhaogang1

（ 1.Department of Pharmacy， 2.Eye Hospital， People's Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region， Yinchuan 750001， Ningxia， China ）

Abstract： Objective" To excavate the adverse drug event（ADE）signals of botulinum toxin type A and provide reference for its clinical rational use. Methods" The ADE reports of all botulinum toxin type A in the food and drug administration adverse event reporting system（FAERS）were collected from its inception to September， 2023. Data mining was conducted by the Disproportionality measures and Bayesian statistics method. Results" A total of 162 809 ADE reports were obtained. A total of 496 ADE signals related to medication were mined. The screening conformed to 4 algorithms at the same time， and excluded irrelevant signals， and finally obtained 209 ADE signals. Among them， there are 7 signals that are not mentioned in the existing Chinese drug instructions， including strabismus， salivation， masticatory diseases， trismus， oral sensory loss， lip lesions， urinary retention. Conclusion" As the use of botulinum toxin type A， the monitoring of common ADEs should be strengthened， and it is necessary to pay attention to the adverse reactions that are not included in the label.

Key words： botulinum toxin type a; FAERS database; adverse drug events; signal mining

肉毒毒素（Botulinum toxin，BTX）是一類由肉毒桿菌產生的外毒素，根據抗原性不同，分為A～H共8種血清型。其中A型肉毒毒素（BTX-A）在醫療美容領域使用較多，截至2022年，全球共約20款BTX-A產品獲批上市。BTX-A注射是近年來最受歡迎的微創皮膚美容項目，我國說明書批準主要用于眼瞼痙攣、面肌痙攣、斜視、改善眉間紋及腦卒中后上肢（腕部和手部）痙攣。除此之外，目前臨床還超說明書用于止汗、減少油脂分泌、改善玫瑰痤瘡等其他皮膚科疾病的治療[1-2]，在神經、康復、泌尿外科等領域也有較好的應用[3]。研究顯示[4]，BTX-A超說明書用藥發生率高達88.82%，包括超用法用量、超適應證和超適應人群。隨著BTX-A在臨床大量使用，其注射后相關不良事件更值得關注。本研究通過提取美國FDA不良事件報告系統（FAERS）中的數據，對A型肉毒毒素進行藥品不良事件（ADE）信號挖掘，分析其安全性，以期為其臨床合理使用提供參考依據。

1" 資料和方法

1.1 數據來源：原始數據源自FAERS數據庫。檢索藥物名稱限定通用名：“Botulinum toxin type A”和商品名“Botox?/Vistabel?（OnabotulinumtoxinA，美國Allergan公司）”；“Daxxify?（DaxibotulinumtoxinA-lanm，美國Revance公司）”；“Dysport?/Azzalure?（AbobotulinumtoxinA，英國Ipsen公司）”；“Xeomin?/Bocouture?（IncobotulinumtoxinA，德國Mertz公司）”；“Jeuveau（PrabotulinumtoxinA-xvfs，美國Evolus公司）”。提取時間范圍限定為自2004年1月FAERS建庫起至2023年9月。以個案安全報告（Individual case safety reports，ICSR）進行計數，即1個ICSR為1例ADE報告。ADE分類和描述參照ICH國際醫學用語詞典（MedDRA 第26.0版），采用系統器官類別（System organ class，SOC）、首選術語（Preferred terms，PT）為ADE進行分類。

1.2 信號挖掘方法：為避免單一算法導致數據偏倚，本文采用比例失衡法和貝葉斯法對BTX-A相關ADE進行信號挖掘[5-6]。比例失衡法是ADE監測工作中應用廣泛的方法，該法基于2×2列聯表（四格表）計算藥品。事件的觀察值與期望值的比值，若超過預先規定閾值，則為失衡。比例失衡法包括報告比值比（Reporting odds ratio，ROR）法、比例報告比值比（Proportional reporting ratio，PRR）法。貝葉斯法核心在于用概率解釋因果關聯。藥物不良反應的出現屬于概率領域，近代以來貝葉斯法成為ADE監測的有效方法，如WHO國際藥物檢測合作中心采用的貝葉斯可信區間遞進神經網絡（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法，美國ADE報告中心采用的多項式伽馬泊松分布縮減法（Muti-item gamma poisson shrinker，MGPS）。將同時符合4種算法，即ROR法中報告例數a≥3且95%可信區間（CI）下限＞1、PRR法中報告例數a≥3且95% CI下限＞1、BCPNN法中信息成分（IC）下限（IC-2SD）＞0、MGPS法中報告例數a＞2的事件定義為ADE信號。ROR值、PRR值、IC值、EBGM值均可以反映信號強度，值越大信號強度越強。

2" 結果

2.1 BTX-A相關ADE基本情況：共提取到以BTX-A為首要懷疑藥物的ADE報告162 809例次，涉及67 919例患者。其中，女性（72.36%）所占比例遠高于男性（9.83%），年齡（48.29±14.86）歲。嚴重ADE報告占比14.41%，包括住院或住院時間延長、死亡、危及生命、殘疾。結果見表1。

2.2 ADE信號分析

2.2.1 相關ADE報告累及的SOC分布：從納入的162 809次報告的BTX-A相關ADE報告中共挖掘到496個有效信號。將496個有效信號映射到24個SOC中，其分布情況見表2。按信號個數排序，映射到SOC排序前3位的為眼器官疾病（88個信號，占比17.74%），各類神經系統疾?。?9個信號，占比15.93%），全身性疾病及給藥部位各種反應（77個信號，占比15.52%）。按ADE報告例數排序，映射到SOC排序前3位的為全身性疾病及給藥部位各種反應（57 291例，占比35.19%），各類損傷、中毒及操作并發癥（29 942例，占比18.39%），各類神經系統疾?。?6 879例，占比10.37%）。

2.2.2 PT分析：為獲取更常見、更相關的信號，在挖掘到的496個有效信號中，篩選出同時符合4種算法，即ROR法、PRR法、BCPNN法、MGPS法，最終獲得ADE信號288個。排除產品問題、各類損傷、中毒及操作并發癥、各種手術及醫療操作、社會環境等與藥物治療無關的信號79個，最終獲得ADE信號209個，涉及16個SOC。按不良事件信號強度降序排列，排序前20位見表3所示。

2.2.3 需要特別關注的ADE信號：為高效挖掘新的潛在ADE信號，將所得到209個信號中，發生例次大于50，按照ROR 95%CI下限排序，并與藥品說明書記錄的不良反應進行對比，最終發現斜視、流涎、咀嚼疾病、牙關緊閉、口腔感覺減退、唇病變、尿潴留7個ADE信號在中文藥品說明書中未提及，見表4。

3" 討論

肉毒毒素通過膽堿能運動神經末梢干擾乙酰膽堿的釋放，從而抑制肌肉收縮，引起肌肉松弛麻痹和暫時性失去神經支配[1-3]，常見不良反應為注射本身相關癥狀、過敏反應及中和性抗體的產生、肉毒毒素局部彌散、系統性不良反應、全身中毒、上瞼下垂和不對稱等[7-9]，可導致出現胸悶、吞咽困難、眩暈、復視等不良反應，給藥劑量過大時還可出現呼吸困難、發音不清、肌無力等中毒癥狀[10-11]。通常認為BTX-A所致不良事件是短暫、輕微及可逆的，未能引起臨床足夠重視。一項對40例BTX-A注射美容后引起不良反應的回顧性分析顯示[12]，發生不良反應的病例均來自非正規美容整形機構或私人機構注射美容，起病較隱匿，無特征性表現，容易漏診或誤診，錯過早期給藥時機。其中1例男性患者耗時2個月余，就診多家醫院均未能明確診斷。而違法生產、銷售及使用BTX-A的存在，使得相當一部分不良事件不能及時發現并上報，出現藥品群體不良事件的可能性大大增加。

3.1 常見ADE信號分析：本研究ADE報告年齡分布、性別構成與患者分布大體一致；最終所得ADE信號288個信號，涉及16個SOC。為減少假陽性，同時使用2類4種方法進行計算和信號挖掘，以提高可信度。發生頻次高且信號強的ADE主要是肉毒毒素局部彌散引起的不良事件包括眼瞼下垂、眼瞼感覺障礙、神經肌肉毒性、吞咽困難以及注射部位反應等。這些結果與藥品說明書和以往文獻報道中提及的常見ADE一致，主要與其藥理作用有關，也證實了本研究的可信度。

3.2 需要特別關注的ADE信號：本研究發現，BTX-A引起的斜視在中文藥品說明書中未提及。有報道BTX-A通過麻痹外展神經，減弱內直肌張力，保留外直肌外展功能，調整主動肌和拮抗肌組成的眼位平衡系統，從而治療斜視[13-14]，但斜視作為不良反應報道相對較少。可能的機制是，注射前無神經肌肉傳導異常的患者，注射后加重局部去神經支配及肌肉麻痹，繼而發生肌無力表現。

與斜視類似，BTX-A也用于流涎的治療[15-16]，但同樣存在作為不良事件的報告，相關癥狀包括咀嚼疾病、牙關緊閉、口腔感覺減退、唇病變等。流涎若不能及時處理，甚至可能造成吸入性肺炎。采用BTX-A治療流涎癥，其作用機理是阻斷神經肌肉接頭處乙酰膽堿釋放，通過抑制膽堿能副交感神經及節后交感神經興奮，減少唾液分泌。推測不良反應發生的機制可能是，BTX-A注射造成局部神經系統損傷，累及延髓或相關神經肌肉時，出現咽機制障礙，包括吞咽頻率下降、口唇閉合不良，導致唾液外流，而非唾液分泌的絕對增多。更為重要的是，這些不良事件發生后，可能逐漸進展為發聲困難、言語障礙等，與說明書中提及的吞咽困難或呼吸困難或許存在因果關系，值得臨床重點關注。

在國內一項膀胱壁注射BTX-A治療膀胱過度活動癥多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究，納入了自2016年4月-2018年12月全國17家三甲醫院病例，觀察到BTX-A試驗組與空白對照組相比，殘余尿量增加例數差異有統計學意義[17]。這與筆者團隊挖掘到的ADE信號大體相近。然而我國目前尚未批準BTX-A用于治療膀胱過度活動癥。現有藥品說明書中也未提及泌尿系統疾病相關ADE。FDA批準的BTX-A說明書中顯示[18]，治療膀胱過度活動癥常見的不良反應包括尿路感染、排尿困難、尿潴留、菌尿癥、殘余尿量增加。BTX-A致尿潴留與治療膀胱過度活動癥的機制可能相似，包括但不限于BTX-A影響神經末梢的神經遞質乙酰膽堿的釋放，麻痹了逼尿肌收縮；通過調節尿路上皮內ATP釋放，阻止傳入神經P物質、降鈣素基因相關肽和谷氨酸鹽的釋放，降低了傳入神經的敏感性。由此可見，泌尿系統不良反應為劑量依賴性，劑量越大、尿潴留風險越高。

3.3 本研究局限性：①報告主要來自歐美國家，國內有關ADE監測數據還相對缺乏。②與所有藥物警戒研究類似，本研究無法證明藥物暴露與ADE之間的因果關系；并且由于FAERS可由非醫療專業人員上報，ADE數據常出現低報、漏報、患者臨床信息缺失及偏倚等情況。有些時候，患者合并癥可能會使不良事件的因果關系變得模糊不清[19]。③已知的藥物ADE報告頻率往往更高，從而稀釋了新信號，報告的不完整限制了藥物與新信號之間關聯強度的判斷。

綜上，本研究通過ADE信號挖掘補充了斜視、流涎、咀嚼疾病、牙關緊閉、口腔感覺減退、唇病變、尿潴留7個新的潛在不良反應，為臨床安全合理用藥提供參考。由于BTX-A國產藥品說明書更新存在一定滯后，現階段臨床超說明書用藥情況普遍，超說明書用藥所致不良事件存在法律風險，建議國內BTX-A廠家及時補充更新說明書，臨床使用BTX-A時，應提高不良事件防范意識，加強監測。

[參考文獻]

[1]中國醫師協會皮膚科分會注射美容學組，廣東省醫師協會皮膚科醫師分會皮膚美容與外科學組，于波.肉毒毒素注射在皮膚美容中應用的專家共識（2023版）[J].中國美容醫學，2023，32（11）：1-9.

[2]中國醫師協會皮膚科醫師分會注射美容亞專業委員會.肉毒毒素注射在皮膚美容中應用的專家共識[J].中國美容醫學，2017，26（8）：3-8.

[3]肉毒毒素治療應用專家組，中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中國肉毒毒素治療應用專家共識[J].中華神經科雜志，2018，51（10）：779-786.

[4]郭姍姍，史衛忠，李草，等.A型肉毒毒素超說明書用藥分析與循證評價[J].中南藥學，2020，18（8）：1396-1401.

[5]Lee S E， Lee S H， Shin J Y. Signal detection of botulinum toxin type A （BoNT/A） using the korea adverse event reporting system database， 1999-2016[J]. Int J Clin Pharmacol Ther， 2021，59（5）：386-397.

[6]Ahsanuddin S， Roy S， Nasser W， et al. Adverse events associated with botox as reported in a food and drug administration database[J]. Aesthetic Plast Surg， 2021，45（3）：1201-1209.

[7]董瑩，唐建兵，董云青，等.A型肉毒毒素注射中毒8例分析[J].中國美容醫學，2023，32（3）：59-61.

[8]張晨.肉毒毒素注射引起的不良反應[J].中華整形外科雜志，2021，37（2）：216-219.

[9]Kassir M， Gupta M， Galadari H， et al. Complications of botulinum toxin and fillers：A narrative review[J]. J Cosmet Dermatol， 2020，19（3）：570-573.

[10]欒莉，李明鑫.面部注射肉毒毒素少見不良反應的研究進展[J].中華醫學美學美容雜志，2021，27（4）：342-344.

[11]賴琳英，李仕一，周桂文，等.不使用抗肉毒毒素血清治療A型肉毒毒素中毒的策略探討[J].中國美容醫學，2022，31（7）：67-69.

[12]王艷麗，朱嘉理，樊潔玲，等.A型肉毒毒素注射美容不良反應的評估及診治[J].中華醫學美學美容雜志，2017，23（2）：82-84.

[13]張瑩，邵新香，司明宇.肉毒毒素注射治療急性共同性內斜視的臨床效果[J].中華眼外傷職業眼病雜志，2020，42（12）：942-945.

[14]蔣晶晶，李莉.A型肉毒毒素在兒童斜視治療中的應用進展[J].中華眼科雜志，2022，58（11）：994-999.

[15]譚世威，王小云，馬艷，等.A型肉毒毒素治療意識障礙患者流涎癥的療效觀察[J].中華物理醫學與康復雜志，2023，45（7）：643-645.

[16]Heikel T， Patel S， Ziai K， et al. Botulinum toxin a in the management of pediatric sialorrhea： A systematic review[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol， 2023，132（2）：200-206.

[17]廖利民，叢惠伶，徐智慧，等.國產A型肉毒毒素治療膀胱過度活動癥的有效性和安全性：多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究[J].中華泌尿外科雜志，2021，42（6）：414-422.

[18]FDA.BOTOX?Lable（s）[EB/OL].https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/103000Orig1s5325Correctedlbl.pdf.

[19]Wright E， Fetsko L. Botulinum toxin type a injections for pediatric spasticity： keeping our patients informed and practices safe[J]. J Pediatr Rehabil Med， 2021，14（2）：199-211.

[收稿日期]2024-03-20

本文引用格式：吳文利，王基云，朱德軍，等.基于FAERS數據庫的A型肉毒毒素藥品不良事件信號挖掘與分析[J].中國美容醫學，2025，34（2）：24-27.