骨膜蛋白在心肌梗死后心室重塑中的研究進(jìn)展

【摘要】 心肌梗死后心室重塑是由于心肌造成大量心肌細(xì)胞死亡和心肌組織損失，心臟為了適應(yīng)變化從而調(diào)節(jié)心肌組織結(jié)構(gòu)和功能的過(guò)程。心室重塑是影響心肌梗死預(yù)后的重要因素之一。骨膜蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、細(xì)胞分化等過(guò)程，在心肌梗死后的心室重塑中發(fā)揮重要作用，通過(guò)研究其作用機(jī)制，有助于骨膜蛋白成為心肌梗死預(yù)后的診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。本文就骨膜蛋白在心肌梗死后心室重塑中的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨膜蛋白 心肌梗死 心肌纖維化

Progress of Periostin in Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction/LI Aijie， WANG Weichen， ZHAO Yunxin， HU Mengfan， ZHANG Bei. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： 184-188

[Abstract] Ventricular remodeling after myocardial infarction is a process in which the heart adjusts the structure and function of myocardial tissue in order to adapt to the changes caused by the death of a large number of myocardial cells and the loss of myocardial tissue. Ventricular remodeling is one of the important factors affecting the prognosis of myocardial infarction. Periosteum protein is involved in the regulation of cell adhesion and cell differentiation， and plays an important role in ventricular remodeling after myocardial infarction. By studying its mechanism of action， periosteum protein can become a diagnostic marker and therapeutic target for the prognosis of myocardial infarction. This article reviews the research progress of periosteum protein in ventricular remodeling after myocardial infarction.

[Key words] Periostin Myocardial infarction Myocardial fibrosis

First-author's address： Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.042

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管疾病中最常見的猝死原因，每年死亡人數(shù)超過(guò)1 730萬(wàn)，到2030年預(yù)計(jì)將達(dá)到

2 360萬(wàn)以上[1]，雖然隨著早期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）急性心肌梗死的治愈率明顯提高，但患者的預(yù)后仍然是值得關(guān)注的問(wèn)題[2]。梗死后心室重塑過(guò)程中不僅心肌細(xì)胞體積增大，同時(shí)還伴隨著顯著的細(xì)胞死亡與間質(zhì)纖維化，心肌梗死后心室重塑是影響AMI預(yù)后的重要因素之一[3]。心肌梗死后的不良重塑導(dǎo)致了心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、順應(yīng)性降低及心功能障礙，最終導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、室壁瘤甚至猝死，明顯降低了患者的生存率[4]。骨膜蛋白（periostin，POSTN）是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、細(xì)胞分化等過(guò)程，心肌梗死后，POSTN蛋白明顯上調(diào)[5]，研究表明敲除POSTN基因可提高心肌梗死后小鼠生存率[6]。因此，現(xiàn)對(duì)骨膜蛋白對(duì)于心肌梗死后的心室重塑做一綜述。

1 骨膜蛋白的基本結(jié)構(gòu)與功能

骨膜蛋白最早由Takeshita等[7]首次提出，骨膜蛋白基因定位于13號(hào)染色體，共有23個(gè)外顯子，表達(dá)后的蛋白質(zhì)的分子量約為93 kDa，由812個(gè)氨基酸所構(gòu)成，其具有分泌所需的N-末端信號(hào)肽、氨基末端富含半胱氨酸的EMI結(jié)構(gòu)域、四個(gè)重復(fù)和保守的成束蛋白樣（FAS1）結(jié)構(gòu)域串聯(lián)體和可變親水性羧基末端結(jié)構(gòu)域（CTD）。EMI結(jié)構(gòu)域由75個(gè)氨基酸組成，由外顯子2和3編碼，被認(rèn)為參與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白質(zhì)多聚化，EMI結(jié)構(gòu)域可以異嗜性地結(jié)合I型膠原、纖連蛋白和Notch1。FAS1是在細(xì)胞外蛋白中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)150個(gè)氨基酸殘基的進(jìn)化古老的黏附結(jié)構(gòu)域，由外顯子3至14編碼。FAS1結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)骨膜蛋白的同質(zhì)相互作用，可以與腱蛋白C、整合素v3、整合素v5、細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)因子3（CCN3）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白1（BMP-1）結(jié)合[8]。親水性CTD含有氨基酸634至838個(gè)（外顯子16～22編碼），具有富含精氨酸的肝素結(jié)合位點(diǎn)，骨膜素的CTD被證明可以抑制FAS1結(jié)構(gòu)域與生腱蛋白-C的相互作用，并且這種相互作用需要CTD的裂解[9]。骨膜蛋白的多結(jié)構(gòu)域是其在細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境中作為支架發(fā)揮作用的基礎(chǔ)，因此能與不同的蛋白質(zhì)相互作用并促進(jìn)其沉積于心肌間質(zhì)，從而引起心肌間質(zhì)硬化[10]。

2 骨膜蛋白與心肌梗死后心室重塑

心室重塑是心肌細(xì)胞凋亡、心臟肥大、心肌纖維化的復(fù)雜病理過(guò)程[11]。其中心肌纖維化是心室重塑的中的重要過(guò)程，心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制主要與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、氧化應(yīng)激和炎性因子、生長(zhǎng)因子、等因素相關(guān)[12]。心肌梗死后心肌細(xì)胞大量壞死，釋放危險(xiǎn)信號(hào)[稱為危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）]引起炎癥反應(yīng)，使得肌成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblasts，CFs）活化，從而產(chǎn)生瘢痕，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）在激活梗死肌成纖維細(xì)胞中發(fā)揮重要作用[13]。炎癥細(xì)胞因子[主要為白細(xì)胞介素（interleukin，IL）家族成員和腫瘤壞死因子-α（tumer necrosis factor-α，TNF-α）]、生長(zhǎng)因子通過(guò)直接作用于成纖維細(xì)胞、刺激纖維化巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的募集和活化以及通過(guò)觸發(fā)血管細(xì)胞和心肌細(xì)胞中的纖維化程序而參與心臟纖維化的發(fā)病機(jī)制[14]。線粒體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧物種（reactive oxygen，ROS）是心肌再灌注損傷機(jī)制的特殊驅(qū)動(dòng)力，包括誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變或線粒體內(nèi)結(jié)構(gòu)和分子的氧化損傷。即使在急性環(huán)境下，炎癥信號(hào)、細(xì)胞外重塑或促凋亡信號(hào)等促進(jìn)梗死后重塑的機(jī)制也受到線粒體ROS的調(diào)控[15]。成纖維細(xì)胞能合成并分泌POSTN，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的組成與功能。POSTN主要通過(guò)以下兩條通路影響成纖維細(xì)胞從而促進(jìn)心肌纖維化發(fā)展，其一，通過(guò)Smad3的磷酸化而間接激活潛活形式的腫瘤壞死因子-β1（tumer necrosis factor-β1，TGF-β1）維持肌成纖維細(xì)胞的活性，其二，通過(guò)αvβ3以Akt及FAK的磷酸化促進(jìn)成纖維細(xì)胞向梗死區(qū)富集[16-17]。基質(zhì)細(xì)胞蛋白是一類對(duì)組織沒有支撐作用的非結(jié)構(gòu)性分子，主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)，POSTN是基質(zhì)細(xì)胞蛋白家族的一員[8]。鄰位連接試驗(yàn)顯示，表明在骨膜蛋白分泌之前，骨膜蛋白的EMI結(jié)構(gòu)域已與纖連蛋白發(fā)生了相互作用[18]。骨膜蛋白可以促進(jìn)瘢痕組織膠原表達(dá)和成熟，進(jìn)一步增加心肌的抗拉硬度[19]。

2.1 骨膜蛋白誘導(dǎo)Smad3磷酸化激活TGF-β發(fā)揮促心肌纖維化

在心臟受到損傷時(shí)，TGF-β參與了器官組織損傷修復(fù)[20]。潛在的TGF-β儲(chǔ)存在多種細(xì)胞外基質(zhì)中，在酶和非酶作用下，潛伏的TGF轉(zhuǎn)化為活化的TGF。只有活化的TGF才能與TGF受體復(fù)合物結(jié)合，從而誘導(dǎo)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的經(jīng)典和非經(jīng)典途徑[21]。TGF-β通過(guò)細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)子家族、經(jīng)典Smads3或非經(jīng)典的Smad非依賴性途徑發(fā)出信號(hào)，有助于纖維化心臟成纖維細(xì)胞活化[22]。有研究表明，Smads3信號(hào)傳導(dǎo)在心肌梗死后的修復(fù)性成纖維細(xì)胞的活化中起關(guān)鍵作用[23]。TGF-β和POSTN信號(hào)之間存在通過(guò)αvβ3/β5匯聚成Smads3的串?dāng)_，POSTN是Smads3磷酸化的獨(dú)立介質(zhì)，可以通過(guò)激活細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白αvβ3以劑量依賴的方式顯著促進(jìn)Smads3的磷酸化，從而促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白的表達(dá)、成纖維細(xì)胞的趨化與激活及增加心肌間質(zhì)硬度以誘導(dǎo)潛活形式的TGF-β1活化，TGF-β1的過(guò)度分泌與激活可以維持肌成纖維細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)心肌梗死后心肌纖維化[16]。

2.2 骨膜蛋白參與RAAS誘導(dǎo)的心肌纖維化

RAAS的組分主要由兩大基本途徑產(chǎn)生：經(jīng)典途徑ACE/AngⅡ/血管緊張素Ⅱ受體-1（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）/醛固酮軸和替代途徑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）/Ang1-7/MasR軸[24]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β是AngⅡ/AT1R下游的關(guān)鍵信號(hào)分子，以自分泌/旁分泌方式誘導(dǎo)心臟纖維化[25]。心肌細(xì)胞損傷后，心臟局部RAAS組分顯著升高，AngⅡ可刺激Smad信號(hào)通路，類似于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的作用，激活受體調(diào)節(jié)的R-Smad2和Smad3，即使在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β拮抗劑存在的情況下也可以發(fā)揮下游的促纖維化作用[26]。血管緊張素Ⅱ可作用于AT1R，在mRNA和蛋白水平上調(diào)αv、β1、β3、β5和α8β1整聯(lián)蛋白，參與心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[27]。在一項(xiàng)模擬人類慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）的臨床特征的研究中，敲低骨膜蛋白可減弱大鼠5/6腎切除術(shù)引起的腎內(nèi)RAS激活、纖維化和炎癥產(chǎn)生[28]。研究證實(shí)，AngⅡ可以促進(jìn)成年大鼠心臟成纖維細(xì)胞POSTN的mRNA表達(dá)，AT1R/PKC/ROS/JNK通路的激活參與了AngⅡ?qū)OSTN表達(dá)的上調(diào)作用，從而參與AngⅡ心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[29]。

2.3 骨膜蛋白參與炎癥介導(dǎo)的心肌重構(gòu)

心肌細(xì)胞死亡通過(guò)巨噬細(xì)胞聚集到梗死區(qū)觸發(fā)急性炎癥反應(yīng)，最終激活必要的修復(fù)途徑，以防止心肌細(xì)胞進(jìn)一步丟失、纖維性瘢痕形成和恢復(fù)組織完整性[30]。巨噬細(xì)胞分為2大類：經(jīng)典活化的促炎巨噬細(xì)胞和交替活化的抗炎/修復(fù)巨噬細(xì)胞。M1型為“促炎型”，由脂多糖（LPS）、干擾素（IFN）-γ誘導(dǎo)活化，高表達(dá)iN-OS、IL-1β、IL-6、TNF-α、CD68等，M2型為“抗炎型”，由IL-4誘導(dǎo)活化，高表達(dá)IL-10、TGF-β、CD206等[31]。梗死區(qū)巨噬細(xì)胞不只是吞噬細(xì)胞，還可能在梗死區(qū)心臟參與調(diào)節(jié)炎癥、血管生成和成纖維細(xì)胞的激活[24]。在重組鼠骨膜素肽對(duì)異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的心肌損傷大鼠模型基因模型中，POSTN改變了ISO誘導(dǎo)的心肌損傷中的基因表達(dá)譜，并調(diào)節(jié)局部心肌炎癥，可能通過(guò)TNF-α、NF-κB信號(hào)通路以及Casp7活性降低和細(xì)胞凋亡來(lái)減輕炎癥[32]。另有研究表明，POSTN可能通過(guò)激活NLRP3小體的活性，進(jìn)一步誘導(dǎo)缺血/再灌注心肌的細(xì)胞焦亡，加重心肌組織的炎性反應(yīng)，從而加重心肌損傷[33]。

3 骨膜蛋白與心肌梗死預(yù)后

多項(xiàng)研究表明，心肌梗死后人、小鼠和大鼠心肌梗死區(qū)POSTN升高。通過(guò)特異性抑制POSTN外顯子17可顯著降低心肌梗死面積，改善心臟功能，而不增加心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)[34]。研究表明，POSTN完全缺失會(huì)導(dǎo)致心肌梗死后室壁破裂，而其過(guò)表達(dá)則會(huì)加劇心臟重構(gòu)，從而導(dǎo)致心肌纖維化[35]。因此，POSTN在梗死后心肌重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但當(dāng)POSTN過(guò)度表達(dá)時(shí)，會(huì)引起心肌僵硬、順應(yīng)性下降，最終導(dǎo)致心肌纖維化。

4 小結(jié)與展望

POSTN是一種近年發(fā)現(xiàn)的分泌型可溶解的基質(zhì)蛋白，大量研究表明，其與牙周韌帶、肺、心臟、骨膜、腎臟、腫瘤及組織修復(fù)等密切相關(guān)。骨膜蛋白可以通過(guò)上述多種途徑促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，早期POSTN適量適時(shí)的表達(dá)對(duì)心肌梗死后的心肌損傷有修復(fù)作用，但是過(guò)量表達(dá)會(huì)促進(jìn)心肌纖維化產(chǎn)生，從而導(dǎo)致心血管不良事件的發(fā)生。骨膜蛋白探索其在心肌梗死后表達(dá)變化的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，深入研究其產(chǎn)生及作用機(jī)制，及時(shí)干預(yù)其表達(dá)可能會(huì)減少不良預(yù)后事件的發(fā)生，從而為改善AMI的臨床治療及預(yù)后提供新的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論支持。

參考文獻(xiàn)

[1] WONG N D.Epidemiological studies of CHD and the evolution of preventive cardiology[J].Nat Rev Cardiol，2014，11（5）：276-289.

[2]顧微，閆振明，鄒玲，等.D-二聚體、纖維蛋白原比值與老年急性前壁心肌梗死病人急診PCI術(shù)后心肌微灌注和遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（16）：3018-3021.

[3]尹功華，徐若瑤，張麗娟，等.m6A甲基化修飾非編碼RNA調(diào)控病理性心臟重塑的作用[J].中國(guó)組織工程研究，2024，28（20）：3252-3258.

[4]吳長(zhǎng)勇，王睿，保蘇麗，等.運(yùn)動(dòng)康復(fù)對(duì)心肌梗死大鼠心臟纖維化及心功能的影響[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，44（10）：26-32.

[5] HU Y L， WANG X H， DING F Y， et al.Periostin renders cardiomyocytes vulnerable to acute myocardial infarction via pro-apoptosis[J].ESC Heart Failure，2022，9（2）：977-987.

[6]祝雙華，廖延，姜美花，等.Periostin對(duì)心肌梗死后中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及心肌修復(fù)的調(diào)控作用研究[J].新醫(yī)學(xué)，2019，50（5）：353-360.

[7] TAKESHITA S， KIKUNO R， TEZUKA K，et al.Osteoblast-specific factor 2：cloning of a putative bone adhesion protein with homology with the insect protein fasciclin Ⅰ[J].Biochem J，1993，294（Pt 1）：271-278.

[8] DORAFSHAN S， RAZMI M， SAFAEI S，et al.Periostin：biology and function in cancer[J].Cancer Cell International，2022，22（1）：315.

[9] KUDO A， KII I.Periostin function in communication with extracellular matrices[J].J Cell Commun Signal，2018，12（1）：301-308.

[10] MOSHER D F， JOHANSSON M W， GILLIS M E，et al.Periostin and TGF-β-induced protein： two peas in a pod？[J].Crit Rev Biochem Mol Biol，2015，50（5）：427-439.

[11] ZHANG X N， DONG S Y， JIA Q J，et al.The microRNA in ventricular remodeling：the miR-30 family[J].Biosci Rep，2019，39（8）：BSR20190788.

[12]李陽(yáng)，步睿，王曉云.心臟纖維化發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2018，47（12）：9-11.

[13] PRABHU S D， FRANGOGIANNIS N G.The biological basis for cardiac repair after myocardial infarction： from inflammation to fibrosis[J]. Circ Res，2016，119（1）：91-112.

[14] FRANGOGIANNIS N G.Cardiac fibrosis[J].Cardiovascular Research，2021，117（6）：1450-1488.

[15] BUGGER H， PFEIL K.Mitochondrial ROS in myocardial ischemia reperfusion and remodeling[J].Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2020，1866（7）：165768.

[16]藍(lán)慶肅，武鋒超，馬蘭虎，等.骨膜蛋白通過(guò)誘導(dǎo)Smad3磷酸化以激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1發(fā)揮促心肌纖維化的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2022，38（1）：81-83.

[17]藍(lán)慶肅，韓冰，彭瑜，等.骨膜蛋白與梗死后心肌纖維化的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].臨床心血管病雜志，2020，36（12）：1154-1158.

[18] KII I.Periostin functions as a scaffold for assembly of extracellular proteins[J].Adv Exp Med Biol，2019，1132：23-32.

[19] LI L， ZHAO Q， KONG W.Extracellular matrix remodeling and cardiac fibrosis[J].Matrix Biology，2018，68-69：490-506.

[20]聶慧娟，黃織春.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過(guò)程中Hedgehog信號(hào)通路的作用機(jī)制[J].中國(guó)組織工程研究，2021，25（5）：754-760.

[21] TIE Y，TANG F，PENG D，et al.TGF-β signal transduction：biology，function and therapy for diseases[J].Mol Biomed，2022，3（1）：45.

[22] FRANGOGIANNIS N G.Cardiac fibrosis：cell biological mechanisms，molecular pathways and therapeutic opportunities[J].Mol Aspects Med，2019，65：70-99.

[23] CHEN B J， HUANG S B， SU Y，et al.Macrophage Smad3 protects the infarcted heart，stimulating phagocytosis and regulating inflammation[J].Circulation Research，2019，125（1）：55-70.

[24] CAPUTO I， BERTOLDI G， DRIUSSI G，et al.The RAAS goodfellas in cardiovascular system[J].J Clin Med，2023，12（21）：6873.

[25]盧小偉，馬珍珍.心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡與心肌纖維化的相關(guān)性[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（14）：2238-2241.

[26] ALQUDAH M，HALE M T，CZUBRYT P M.Targeting the renin-angiotensin-aldosterone system in fibrosis[J].Matrix Biology，2020，91-92：92-108.

[27] FLEVARIS P， KHAN S S， EREN M，et al.Plasminogen activator inhibitor type I controls cardiomyocyte transforming growth factor-βand cardiac fibrosis[J].Circulation，2017，136（7）：664-679.

[28] BIAN X，BAI Y，SU X，et al.Knockdown of periostin attenuates 5/6 nephrectomy-induced intrarenal renin-angiotensin system activation，fibrosis，and inflammation in rats[J].J Cell Physiol，2019，234（12）：22857-22873.

[29]鄒平，吳丹，吳立玲，等.AngⅡ促進(jìn)成年大鼠心臟成纖維細(xì)胞periostin表達(dá)的信號(hào)通路研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（16）：3265-3269.

[30] MIA M M，CIBI D M，ABDUL GHANI S A B，et al.YAP/TAZ deficiency reprograms macrophage phenotype and improves infarct healing and cardiac function after myocardial infarction[J/OL].

PLOS Biology，2020，18（12）：e3000941（2020-12-02）[2024-05-09].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33264286/.DOI：10.1371/journal.pbio.3000941.

[31]楊帥濤，廖杰，杜以梅.巨噬細(xì)胞在心室重塑中的作用[J].臨床心血管病雜志，2021，37（4）：304-308.

[32] S?ZMEN M， DEVRIM A K， KABAK Y B，et al.Periostin alters transcriptional profile in a rat model of isoproterenol-induced cardiotoxicity[J].Hum Exp Toxicol，2019，38（2）：255-266.

[33]姚雷.Postn通過(guò)調(diào)控NLRP3炎性小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡參與大鼠心肌缺血/再灌注損傷[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2021.

[34]劉玉婷，賈鋒鵬.骨膜蛋白與心血管疾病的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2020，41（3）：239-242.

[35] HADAS G，MATAN G，SHARON E，et al.Defining the timeline of periostin upregulation in cardiac fibrosis following acute myocardial infarction in mice[J].Scientific Reports，2022，12（1）：21863.

（收稿日期：2024-06-12） （本文編輯：田婧）