脂肪來源干細胞及外泌體調控慢性創面炎癥和血管重建機制的研究進展

[摘要]本文通過查閱近年來有關ADSCs及外泌體治療慢性難愈性創面的文獻，分析總結其修復機制及研究最新進展。ADSCs作為組織工程和再生醫學理想的種子細胞，具有自我更新和多向分化的潛能，能夠顯著地調控機體炎癥反應與血管生成。ADSCs-Exos具有類似ADSCs的功能，能夠加速細胞增殖、分化，促進細胞遷移，調控血管生成速度，是近年來針對慢性創面進行無細胞療法的研究熱點。近年來通過不斷開發新的優化方法，使ADSCs及外泌體對創面的修復效果得到進一步增強。但兩者在臨床應用中仍存在一定局限性，相關研究新進展綜述如下。

[關鍵詞]脂肪來源干細胞；外泌體；慢性創面；創面修復；炎癥；血管重建

[中圖分類號]R641" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）03-0171-05

Research Progress on the Mechanism of Adipose-derived Stem Cells and Exosomes in the Modulation of Chronic Wounds Inflammation and Angiogenesis

FU Qiang， ZHENG Can， CHEN Minliang

（ Department of Burn and Plastic Surgery， Plastic and Reconstructive Surgery Unit， Fourth Medical Center， PLA General Hospital， Beijing 100048， China ）

Abstract： The related literatures about chronic wounds treated by ADSCs and ADSCs-Exos in recent years were reviewed， and the repair mechanism was analyzed and summarized. As ideal seed cells for wound healing and tissue regeneration，ADSCs have the potential of self-renewal and multidirectional differentiation. It can significantly regulate inflammatory response and angiogenesis. ADSCs-Exos have similar functions to ADSCs， which can accelerate cell proliferation and differentiation， promote cell migration， and regulate the rate of angiogenesis. It has become a research hotspot of cell-free therapy for chronic wounds in recent years.In recent years， through the continuous development of new optimization methods， the repair effect of ADSCs and exosomes on wound healing has been further enhanced. But there are still some limitations in their application. This article reviews the modulation of chronic wounds inflammation and angiogenesis with ADSCs and ADSCS-Exos.

Key words： adipose-derived stem cells; exosomes; chronic wounds; wound healing; inflammation; angiogenesis

長期不愈合的慢性創面的治療一直是再生醫學領域的難題，如何快速有效地加速創面愈合是臨床研究的重點。創面愈合是一個復雜而有序的生理過程，按照先后順序大體分為4個時期：止血期、炎癥期、增殖期與重塑期[1]。多種細胞、細胞因子及細胞信號通路參與其中，構成了復雜的調控網絡，從而保證創面修復以正確的順序在規定的時間內完成[2]。慢性創面的修復過程停滯在炎癥期，炎癥細胞大量浸潤，并且過度分泌炎癥因子，導致本該結束的炎癥反應持續存在，創面修復無法進入增殖期以及最后的重塑期，新生血管無法正常形成，創面持續不愈[3]。因此，尋找更有針對性的治療手段，重建正常的周期，取代老化的常駐炎癥細胞，誘導創面新生血管的形成顯得尤為重要。脂肪來源干細胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）及外泌體（Adipose-derived stem cell derived exosomes，ADSCs-Exos）可有效促進慢性創面愈合，是近年來研究的熱點之一。本文就國內外關于ADSCs及ADSCs-Exos在調控慢性創面炎癥與血管重建中的機制研究新進展作一綜述。

1" ADSCs及ADSCs-Exos的生物學特性

ADSCs屬于成體間充質干細胞的一種，于不同物種中均有廣泛分布，取材安全簡便；且具有很強的體外增殖、自我更新以及多向分化的潛能[4]。早期從脂肪組織中分離并進行原代培養的ADSCs被稱為基質血管成分（Stromal vascular fraction，SVF），其細胞成分除ADSCs外，還包括脂肪前體細胞、內皮細胞、紅細胞、淋巴細胞和單核細胞等雜細胞[5]。對SVF進行培養傳代可逐步純化出ADSCs，并特異地表達間充質干細胞標志分子：CD13、CD29、CD44、CD73、CD90。ADSCs另一重要特性為低免疫原性，不表達B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、CD40和MHCⅡ類分子等效應性T細胞活化必需的共刺激分子，導致T細胞激活的第二信號喪失以及Th細胞的無反應性，從而形成免疫耐受[6]。ADSCs的鑒定主要通過流式細胞術鑒定以下兩方面：①鑒定間充質干細胞表面標志物，如CD73、CD105、CD90等；②鑒定ADSCs成脂、成骨和成軟骨分化的三系分化能力。

ADSCs-Exos是一種大小較均一，直徑30～150nm的具有脂質雙分子層膜結構的小囊泡，囊泡內富含多種蛋白質和核酸如mRNA、微小RNA（micro RNA，miRNA）等，細胞經過“內吞-融合-外排”等一系列調控過程將其釋放到細胞質中，通過表面膜蛋白與靶細胞之間進行信息傳遞。外泌體的提取方法多樣，包括超濾法、免疫捕捉法、超高速或密度差異離心法、ExoQuick試劑盒法以及ExoQuick試劑盒與超高速離心法聯用等[1]。Exos的鑒定有多種途徑：①可通過掃描電鏡觀察形態，其為大小均一的圓杯狀，可見囊泡結構；②使用顆粒粒度分析儀檢測粒徑，其直徑大多在30～150 nm；③Exos囊泡膜及囊泡內均表達相應特異性標志分子，囊泡膜表面標記物主要有CD9、CD63、CD81、CD82、HSP70等，Alix蛋白和TSG101（Tumor susceptibility gene 101）蛋白為EXOs囊內標記物[7]。

2" ADSCs及外泌體調節慢性創面炎癥反應

2.1 慢性創面過度炎癥反應：慢性難愈性創面炎癥期主要受細胞因子、激肽原、生長因子及與其受體相互作用。中性粒細胞、單核巨噬細胞和其他白細胞通過傷口受損血管滲漏到創面，由此啟動炎癥反應。隨后，各類炎癥細胞分泌大量趨化因子，從傷口周圍血管中募集更多的中性粒細胞和單核細胞。中性粒細胞具有殺菌及凈化傷口的作用，血液中的單核細胞定植到創面組織后進一步成熟為巨噬細胞，具有強大的吞噬與分泌功能[1]。巨噬細胞主要分為M1 表型和M2表型。M1型巨噬細胞主導促炎，可吞噬病原體微生物與受損細胞，并合成分泌IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF-α）等促炎細胞因子。M2型巨噬細胞主導抗炎和修復，可產生大量的IL-4和IL-10等抑炎細胞因子，在抗炎和組織重塑等方面具有核心作用[8]。兩種類型的巨噬細胞在創面愈合過程中動態轉變的一系列現象，稱為巨噬細胞極化。M1型巨噬細胞出現于炎癥早期，發揮促進炎癥反應，清除壞死組織以及阻止細菌入侵的作用，而到炎癥后期，巨噬細胞大量轉化為M2型，炎癥反應被抑制，創面修復從炎癥期進入到修復期[9]。但在大多數難愈性創面中，巨噬細胞向M2型巨噬細胞的轉變無法順利進行，導致炎癥反應持續存在，創面修復無法進入增殖期。

2.2 ADSCs及外泌體調節慢性創面炎癥反應機制：糖尿病足等慢性創面會形成低氧環境，研究表明ADSCs對缺氧耐受，并且能在缺氧的環境中釋放熱休克蛋白、抗氧化物質、自由基清除劑等，清除創面微環境中的毒素，促進創面修復[10-11]。對ADSCs-Exos的研究發現，在高糖環境中，ADSCs-Exos 可以抑制活性氧和 IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的表達，從而減輕全身氧化應激反應及局部炎癥反應[2]。ADSCs-Exos能夠促進大量抑炎因子IL-10、PGE2、吲哚2，3-雙加氧酶等的表達，誘導調節性B細胞的擴增，抑制T淋巴細胞的增殖，削弱創面局部的免疫反應，維持外周耐受，從而推動創面修復過程由炎癥期向增殖期過度，加速愈合進程[12-13]。ADSCs-Exos可促進單核細胞趨化蛋白1、巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子釋放[1]，誘導骨髓來源的巨噬細胞由促炎的M1表型向抑炎的M2表型極化。此外，ADSCs還可以通過調節巨噬細胞的活性抑制炎癥反應。研究表明ADSCs可通過免疫調節抑制巨噬細胞的活化[14]，也可以將巨噬細胞轉化為免疫調節細胞[15]，從而達到抑制炎癥的效果。

2013年，Manferdini C等[16]發現，ADSCs能夠通過環氧酶2（Cyclooxygenase 2，COX-2）/前列腺素E2（Prostaglandin E2， PGE2）信號通路糾正巨噬細胞以及T細胞在炎癥刺激作用下發生的免疫功能異常，發揮抗炎作用。近年來的研究表明細胞核因子κB（Nuclear factor κB， NF-κB）在ADSCs的抗炎機制中也發揮著重要作用。研究表明ADSCs通過對NF-κB的活化抑制發揮對酶聚糖誘導的小鼠氣囊模型中的早期急性炎癥的抑制作用[17]。ADSCs移植可通過下調炎癥遞質NF-κB和PARP的表達抑制炎性反應，從而促進腦缺血損傷的恢復[18]。此外，在對大鼠糖尿病創面修復的研究中發現，MSCs經脂多糖（LPS）預處理后，可使其外泌體表現出更高的抗炎能力。具體機制可能是經LPS預處理后的外泌體通過miR-let-7d轉移到巨噬細胞中，激活Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）/NF-κB/信號轉導及轉錄激活因子3（STAT3）/AKT信號通路，繼而減少炎癥反應，促進傷口愈合[19]。

值得一提的是，嚴重燒傷后造成的難愈性創面感染易引發膿毒癥，目前普遍認為膿毒癥的發生與免疫功能紊亂密切相關[20-21]，膿毒癥患者的免疫狀態早期表現為全身過度炎癥反應，后期轉變成以抗炎反應為主。樹突狀細胞（Dendrite cells，DCs）是體內免疫系統中唯一一種可激活初始T細胞的專職抗原提呈細胞和免疫調節細胞，并且DCs全程參與膿毒癥的免疫紊亂過程，因此，DCs在膿毒癥的發生發展中起到非常關鍵的作用，已成為目前膿毒癥治療研究中一個重要的細胞靶點。而ADSCs對DCs的耐受性具有重要的調控作用，可誘導DCs免疫耐受，進而導致CD4+ T細胞活化的抑制和幼稚T細胞向Th1細胞的極化，產生免疫力的負調節[22]。

3" ADSCs及外泌體促進慢性創面血管重建

3.1 慢性創面的血管重建：慢性創面的血管重建包括以下兩方面。①血管形成：通過內皮祖細胞直接參與血管新生并分泌血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）、IL-8和基質金屬蛋白酶（Matrix metallo proteinase， MMP）等細胞因子進一步加速這一過程；②血管生成：已有的毛細血管或毛細血管后微靜脈以出芽的方式新生毛細血管，該過程由組織缺氧誘導因子1α（Hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）活化以及VEGF、VEGF受體（VEGFR）、表皮生長因子（Epidermal growth factor， EGF）、血管生成素2和M2型巨噬細胞在內的諸多細胞及細胞因子共同調控完成[23-24]。

3.2 ADSCs及外泌體促進慢性創面血管重建機制：ADSCs及外泌體可通過多種途徑促進慢性創面血管重建。一方面，ADSCs可以通過直接作用，即自身分化成血管內皮細胞以及平滑肌細胞等促進慢性創面血管新生。體外實驗證實，使用30%的大鼠血管勻漿液與大鼠ADSCs共培養3 d，可使ADSCs向血管內皮細胞分化[25]，應用VEGF體外誘導ADSCs，ADSCs會表達血管內皮細胞標志物[26]。TGF-β或PDGF-BB刺激ADSCs，可顯著誘導ADSCs向血管平滑肌細胞（Vascular smooth muscle，VSMCs）分化，表達血管平滑肌蛋白Q-SKA、心肌肌凝蛋白多肽（Cardiac myosin heavy chain，SM-MHC）以及類肌鈣蛋白Calponin[27]。體內實驗發現將ADSCs直接或以支架為載體應用到皮下脂肪移植的裸鼠皮膚創面，GFP-ADSCs可分化為血管內皮細胞，并表達SMA、vWF及CD31[28]。

另一方面，ADSCs-Exos可通過間接作用參與慢性創面血管重建過程。ADSCs-Exos中含有VEGF、EGF、FGF及其受體（VEGFR2、VEFGR3）和單核細胞趨化蛋白4（Monocyte chemoattractant protein-4，MCP-4）等一系列促血管生成因子，與未缺氧處理的小鼠源性ADSCs-EXOs相比，缺氧處理后的ADSCs-Exos中這些細胞因子含量明顯增高，并且能夠誘導巨噬細胞由M1型向M2型極化。而且，缺氧條件下ADSCs-Exos更易被內皮細胞吸收，加快內皮細胞遷移和體外毛細血管網的形成，誘導創面微血管重建，增加血管密度，加速創面愈合[29]。此外，對糖尿病足潰瘍大鼠模型的研究發現，高糖環境下ADSC-Exos過表達核因子E2相關因子2（Nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2），可提高衰老標記蛋白30和VEGF水平以及VEGFR2的磷酸化水平，保護內皮祖細胞并促進血管新生，明顯縮小潰瘍面積[2]。ADSCs-Exos中還含有豐富的miRNA，可進入到血管內皮細胞，促進血管內皮細胞的增殖與遷移。研究表明，ADSCs-Exos可通過過度表達miRNA-21激活PKB和胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）信號通路，以及通過miRNA-181b-5p/離子通道蛋白M7軸增強VEGF表達和內皮細胞增殖，從而發揮促進血管新生的作用[1]。

4" 優化ADSCs及外泌體治療的方法

近年來，如何提高ADSCs及其外泌體在慢性創面愈合中的功效，探索更加有效、精準、微創的修復方法，已成為臨床熱門話題。目前，已有多種方法被用于進一步改善ADSCs及外泌體的療效：①利用基因療法與干細胞療法相結合，促進ADSCs的旁分泌功能。可以應用重組病毒載體（慢病毒、腺病毒、腺相關病毒）或非病毒轉染技術將遺傳物質如特定mRNA或miRNA引入靶細胞，來改變ADSCs-Exos的表達特性[30]。②體外通過特定藥物預處理ADSCs，可提高ADSCs的分化效率，很好地解決了ADSCs直接移植到體內分化效率不高這一難題。此外，用特定藥物預處理ADSCs，可改變ADSCs-Exos的表達特征，從而調節其治療特性[31-32]，促進慢性創面愈合。③低氧環境（氧濃度為1%～5%）增強ADSCs分泌VEGF、bFGF和HGF的能力，促血管形成能力增強[33]。并且，缺氧條件下的Exos更易被內皮細胞吸收，加快內皮細胞遷移和體內毛細血管網的形成[34]；④研究發現，ADSCs通過與支架復合移植能夠促進創面的修復速度，Ⅰ型膠原、纖維蛋白膠、透明質酸和絲素殼聚糖作為支架起到緩釋作用，能夠穩定Exos的局部作用濃度以保證其治療效果，增強ADSCs-Exos的創面愈合能力[35]。⑤富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）可由患者自身血液中提取，不存在免疫排斥反應，大量研究證實PRP凝膠和ADSCs聯合應用能夠產生一定的協同作用，可提高創面愈合速度和質量[36]。

然而，上述新型的改良ADSCs及外泌體在慢性創面中的療效研究目前大多停留在基礎研究階段，僅在各類動物創面模型中得到證實，但在轉化醫學方面的應用還不夠廣泛，缺乏臨床應用經驗與確切的療效評價，主要原因在于多數改良方式實施起來存在一定的技術局限性，并且有些涉及倫理問題。基因療法、藥物預處理以及低氧刺激后的干細胞對于人體是否有影響目前還存在大量爭議，雖然有少量ADSCs介導的部分纖維蛋白凝膠支架在受損的三維人體皮膚等效物的應用情況[37]，但尚未有臨床應用的報道。近年來，已經有學者將PRP和ADSCs聯合的治療方式應用于臨床，取得了較為理想的效果。Didangelos T等[38]和Yin S等[39]通過SVF和PRP聯合應用治療頑固性慢性糖尿病潰瘍患者，盡管樣本量小，該研究結果仍然表明這種新療法有效。Stessuk T等[40]對6例2型糖尿病患者的慢性傷口局部施用含ADSCs和PRP的生物膜，從局部施用后7 d傷口開始有肉芽組織形成，潰瘍面積逐漸減小，隨訪觀察到90 d后的平均傷口愈合率為74.55%，未觀察到有瘢痕增生或收縮。Raposio E等[41]通過研究證明，ADSCs細胞懸液與PRP聯合治療組相比只進行標準傷口護理的對照組可以顯著提高慢性皮膚潰瘍傷口閉合率，而不引起任何嚴重的并發癥。ADSCs與PRP共移植可觀察到積極的臨床效果，值得在臨床上推廣應用。

5" 小結和展望

上述研究證明ADSCs及外泌體可通過調節炎癥反應，加速細胞增殖、分化，促進細胞遷移，調控血管生成速度等多種途徑參與難愈性創面修復，但兩者在臨床應用中仍存在各自的局限性。ADSCs在創面修復中主要存在的問題有：①離體脂肪組織需經分離、培養、增殖等多項操作后才能獲得成分較為單一的ADSCs，操作步驟繁瑣耗時，提高ADSCs的獲取速率需要更有效的方法；②ADSCs移植于創面后其存活率偏低，導致最后可用的ADSCs數量不多，如何提高其存活率以及移植后轉歸仍然是研究難點；③ADSCs治療可能會引起免疫排斥，并且與腫瘤的形成和發展密切相關，其致瘤性等問題有待進一步研究；④ADSCs治療的給藥方式主要是靜脈注射，這種全身給藥方式可能會降低ADSCs的使用效率，甚至引起栓塞。近年來新興的局部給藥方式可將ADSCs直達作用靶點，使ADSCs能夠精準高效地作用于目標組織或器官內，同時減少ADSCs在心、肺等血管豐富臟器中產生的副作用，并且避免細胞進入血液循環而降低使用效率[42-43]，值得進一步研究推廣。

ADSCs-Exos作為一種無細胞療法治療創面，避免了干細胞治療的免疫排斥、致瘤、栓塞等缺點，且具有高穩定性、易于儲存、無需增殖、便于定量使用等優勢，但仍存在以下幾個問題：①ADSC-Exos的分離純化需要更有效的方法。目前最常用的超速離心法操作過程繁瑣，獲取量低且純度不高，不適合大規模生產。近年來，較熱門的切向流過濾法（Tangential flow filtration，TFF）是一種根據Exos直徑分離Exos的方法，適合大規模獲取Exos純化產品，臨床應用潛力較大[44]；②ADSC-Exos需要更有效的長期安全保存的方法。傳統的-80℃條件冷凍可用于短期存儲，但隨著存儲時間延長，外泌體的原有結構逐漸遭到破壞、大量失活后難以繼續應用。近年來發展的凍干技術更適于超過2個月外泌體的長期貯存[45]。作為一種固態粉劑，凍干粉可以較長時間穩定保存，并且ADSC-Exos凍干后再水化，膜結構依然保持完整，蛋白測的量恒定；③ADSCs-Exos在臨床應用中的最佳治療安全劑量及致瘤性方面仍不能完全保證，還有待進一步研究；④ADSCs-Exos半衰期較短，進入體內后靶向性差，臨床治療的遠期隨訪效果不確定，近年來將ADSCs-Exos混合水凝膠或涂層在纖維蛋白凝膠上，一定程度上穩定了Exos的局部作用濃度，保證了Exos的治療效果[35]，未來希望開發出更加安全有效的支架材料增強ADSCs-Exos對創面的愈合能力；⑤尚需進一步研究ADSC-Exos促進創傷愈合的機制及靶點，如過表達miRNA-21的ADSC-Exos在創面修復中的作用機制等，并考慮多靶點聯合干預，研發出治療各類創面的高效ADSC-Exos產品，以解決臨床的治療難題。

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[收稿日期]2023-05-07

本文引用格式：付強，鄭璨，陳敏亮.脂肪來源干細胞及外泌體調控慢性創面炎癥和血管重建機制的研究進展[J].中國美容醫學，2025，34（3）：171-175.