微RNA-細胞焦亡信號軸調控心肌缺血再灌注損傷的研究進展

【摘要】心肌缺血再灌注損傷（MIRI）是由于缺血心肌血流恢復，導致再灌注區心肌細胞及周圍血管顯著的病理生理變化，其發病機制復雜，與氧自由基、焦亡、凋亡等息息相關，其中，焦亡是近年來發現并證實的一種新的程序性細胞死亡方式，特征為細胞膨脹至破裂，釋放大量炎癥因子，觸發炎癥反應。微RNA（miRNA）在細胞內具有重要的調節作用，主要通過打亂目標信使RNA（mRNA）的穩定性、抑制靶mRNA的翻譯來對靶mRNA發揮調控作用；目前，大量的研究表明，miRNA可以介導心肌細胞焦亡通路，減輕再灌注損傷程度。現綜述主要以miRNA、心肌細胞焦亡、MIRI為切入點，以三者之間的相互作用關系做系統回顧，為MIRI的治療提供新的方向。

【關鍵字】微RNA；靶點；心肌細胞焦亡；心肌缺血再灌注損傷

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】Myocardial ischemia-reperfusion injury （MIRI） is due to the recovery of blood flow in ischemic myocardium， resulting in significant pathophysiological changes in cardiomyocytes and peripheral blood vessels in the reperfused area. Its pathogenesis is complex， closely related to oxygen free radicals， pyroptosis， apoptosis， etc.， of which， pyroptosis is a new mode of programmed cell death that has been discovered and demonstrated in recent years， characterized by the expansion of the cells to the extent that they rupture， releasing a large amount of inflammatory factors and triggering an inflammatory response. MicroRNAs （miRNAs） play an important role in intracellular regulation， mainly by disrupting the stability of target messenger RNAs （mRNAs） and inhibiting the translation of target mRNAs; at present， a large number of studies have shown that miRNAs can mediate the pathway of myocardial cell pyroptosis and alleviate the degree of reperfusion injury. The present review focuses on miRNA-， cardiomyocyte pyroptosis-， and MIRI as the entry point to make a systematic review of the interactions among the three to provide a new direction for treating MIRI.

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠狀動脈在短時間內阻塞導致心肌發生缺血缺氧壞死。據統計，中國城鄉居民每年突發AMI的患者約100萬人，其憑借高致死率和致殘率等特點吸引廣大學者的關注。在治療方面，隨著溶栓、經皮冠狀動脈介入治療等方法日益完善，AMI患者急性期病死率雖有下降，但預后不良等問題也相繼出現，如作為雙刃劍存在的再灌注治療，在促進心肌梗死邊緣區血流和心肌細胞恢復的同時，也加重了周圍心肌損傷，增大心肌梗死面積，即心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI），這也是治療AMI過程中導致預后不良的主要原因。所以，找尋有效修復心肌細胞、抑制心肌損傷的治療措施尤為重要。MIRI可引發一系列不良生物學效應，包括焦亡相關信號通路的激活，其特征為細胞膨脹至破裂，釋放大量炎癥因子后觸發炎癥反應，從而加重組織細胞損傷并擴大梗死面積。微RNA（microRNA，miRNA）在細胞內具有重要的調節作用，主要通過打亂目標信使mRNA（messenger RNA，mRNA）的穩定性、抑制靶mRNA的翻譯來對靶mRNA發揮調控作用，挖掘miRNA背后的分子機制也有助于尋找疾病分子治療策略。目前大量研究表明，miRNA可以通過特定方式介導心肌細胞焦亡通路，減輕再灌注心肌損傷程度，改善心功能。

1 """miRNA與MIRI

1.1""""MIRI

心血管穩態的維持取決于細胞的死亡和更新，細胞的過度損失參與了許多心血管疾病的發病機制[1]，如AMI，它是由于冠狀動脈嚴重而持續性狹窄或閉塞，導致冠狀動脈分布區域心肌嚴重缺血和壞死，對心臟造成不可逆轉的損害[2]。再灌注治療是AMI首選的治療策略，旨在及時恢復心肌血流供應，積極挽救瀕臨壞死的心肌細胞，縮小心肌梗死區域，減少疾病死亡率，也可以說，再灌注治療很大程度上改善了患者的臨床癥狀和預后程度[3]。然而，再灌注過程中對周圍心肌帶來的二次傷害是限制其療效的主要原因之一[4]。目前認為MIRI的機制不僅包括氧自由基產生，高能磷酸化合物（三磷酸腺苷）缺乏等，還涉及多種病理生理變化，如細胞程序性死亡等，包括焦亡、凋亡、自噬、鐵死亡和銅死亡等[5]。

1.2 """miRNA在MIRI中的作用

miRNA[6]是一類內源性、長度約為22～24個核苷酸的非編碼RNA分子，通過與靶mRNA的3'非翻譯區（3′ untranslated region，3'UTR）結合，抑制靶mRNA翻譯或誘導其降解，從而在轉錄后水平調控基因表達。miRNA在多種生物過程中發揮關鍵作用，包括細胞分化、增殖、凋亡和代謝等[7]。初始狀態的微RNA（primary microRNA，pri-miRNA）是一種由成熟RNA序列、5'型帽子結構和3'多聚腺苷酸組成的發卡結構，主要是由細胞核內的RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymerase II，RNA-PolⅡ）轉錄而成，通過非編碼區與其他轉錄因子進行特異性結合并對相應的細胞發揮作用，從而產生生物學效應。pri-miRNA在微處理器復合體內的核酸內切酶Drosha、Diggeorge關鍵區8蛋白（"DiGeorge critical region 8"，DGCR8）和其他因子的作用下，被剪切成前體微RNA（precusor"microRNA ，pre-miRNA），隨后，核輸出蛋白5將其運送到細胞質中，核酸酶Dicer對其切割加工形成21～22個長度的雙鏈成熟miRNA。成熟的雙鏈隨后解鏈為兩條單鏈，一條為引導鏈，一條為隨從鏈。兩條鏈在穩定的狀態下，各自發揮作用，其中的引導鏈被認為是成熟的miRNA鏈，與Argonaute2（Ago2）蛋白及其他蛋白質結合構成RNA誘導的沉默復合物（RNA- induced silencing complex，RISC），可識別靶mRNA中3'UTR的miRNA反應元件，使其與特定的mRNA結合，促使目標基因沉默或降解，從而調節相關基因的表達；而隨從鏈則加速降解最終被消除（圖1）。

心肌缺血再灌注過程中，miRNA表達譜發生變化，一些miRNA已被證實參與MIRI的發生發展。例如，Zhang等[8]發現上調的miR-193b通過靶向策劃者樣轉錄共激活因子 1"減輕MIRI；通過構建小鼠MIRI模型后，在為期28"d的實驗檢測和心功能監測過程中，發現miR-125a-5p可以有效增加M2巨噬細胞極化，促進血管生成，減弱成纖維細胞增殖和活化，有效改善心肌細胞凋亡和炎癥，并且在大型動物豬的模型中也證實了miR-125a-5p治療的安全性，表明未增加心律失常及肝、腎和心毒性[9]。

2""""細胞焦亡在MIRI中的作用

細胞焦亡是一種遵循既定程序的細胞消亡方式，其特點在于細胞體積不斷擴張直至細胞膜最終破裂，導致細胞內物質外泄并觸發強烈炎癥反應。細胞焦亡作為促炎性細胞死亡方式，不僅是機體的一種天然免疫應答機制[10]，還與許多疾病的發生密切相關，如自身免疫性疾病、神經退行性代謝性疾病等，既往心血管疾病的研究表明，焦亡參與了動脈粥樣硬化[11]、糖尿病心肌病[12]等疾病的發病機制，在MIRI[13]發生發展中也扮演著舉足輕重的調節作用。

細胞焦亡[10]發生的核心機制主要依靠核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）、NLR 家族凋亡抑制蛋白 （NAIP）-NLR 家族胱天蛋白酶激活募集結構域蛋白 4 （NLR family CARD domain containing 4，NLRC4）等炎癥小體激活胱天蛋白酶（caspase）家族的部分蛋白，使其切割、激活并活化氣孔蛋白D"（Gasdermin D，GSDMD）蛋白轉位到膜上，形成孔洞，致細胞腫脹，細胞質外流，直至細胞膜破裂激發炎癥反應（見圖2）。通過實驗，Luan等[14]發現上調NLRP3、前體胱天蛋白酶-1、caspase-1、凋亡相關斑點樣蛋白質（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）蛋白和mRNA的水平后，可以引起MIRI過程細胞焦亡，增加疾病嚴重程度；GSDMD缺乏可調節細胞焦亡減輕炎癥反應，減少心肌梗死面積并改善心功能[15]，如果疾病的預防和治療可以通過調控細胞焦亡精準實現，那么抑制細胞焦亡有很大希望成為多種疾病治療的新方法。

3""""miRNA通過調控心肌細胞焦亡改善MIRI

3.1""""以miRNA為直接作用靶點的相關研究

miRNA通常直接與靶基因特異性結合參與MIRI的發展進程。多項研究揭示了miRNA如何調控MIRI的相關機制。在功能分析方面，過表達miRNA和抑制miRNA可分別用于鑒定功能獲得表型及功能缺失表型，且miRNA的相對表達水平及作用機制在不同細胞環境中會發生相應變化，所以找到可用于治療MIRI的miRNA表型就尤為重要。

3.1.1 """正向調控miRNA水平抑制心肌細胞焦亡靶向治療MIRI

Meng等[16]在為期5年的病例隨訪中發現，冠心病患者血漿miR-30c-5p的表達明顯低于健康對照組，而且miR-30c-5p還與冠心病患者的年齡、心功能分級、吸煙史、高血壓等臨床特征明顯相關，除此之外，在預后分析中，預后較差患者的miR-30c-5p表達明顯低于預后好的患者。隨后，Nie等[17]通過生物信息學分析發現，miR-30C和SOX9之間存在結合位點，并通過實驗予以證實，通過后續驗證NLRP3、GSDMD、ASC等焦亡相關蛋白表達水平，發現無論在體內還是體外實驗中，過表達miR-30C能夠有效抑制焦亡，減輕由再灌注導致的心肌細胞損傷；此外，在缺氧/復氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）的心肌細胞中miR-703表達水平明顯受到抑制，炎癥小體NLRP3表達水平隨之上調；而上調miR-703的組別中，可以看到NLRP3和caspase-1得到有效抑制[18]。Chen等[19]通過體外實驗證實，上調miR-144-5p的表達后可抑制炎癥介質趨化因子C-C基序配體12（C-C motif chemokine ligand 12，CCL12）表達水平，增加細胞活力、減少心肌纖維化和細胞焦亡的程度。除此之外，上調M2巨噬細胞來源的外泌體攜帶的miR-148a[20]和間充質干細胞來源的外泌體miR-182-5p[21]后，均可靶向GSDMD/NLRP3/ASC抑制焦亡途徑，減少炎癥反應，并減輕心肌酶失調。通過以上研究表明，部分正向調節的miRNA可以有效抑制細胞焦亡，減少再灌注帶給心肌細胞的二次損傷。

3.1.2 """"負向調控miRNA水平抑制心肌細胞焦亡靶向治療MIRI

經檢測，在MIRI小鼠模型中miR-122表達顯著，當給予模型小鼠miR-122抑制劑后觀察到，它可以靶向雙特異性磷酸酶4（dual specificity phosphatase 4，DUSP4）抑制心肌組織中的caspase-1、caspase-11以及促炎因子白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18等蛋白表達，有效改善心功能[22]；來自低氧條件下心臟微血管內皮細胞的外泌體miR-27b-3p可通過FOXO1/GSDMD信號通路介導心臟修復功能，緩解MIRI過程中的焦亡[23]。Ding等[24]在對MIRI疾病研究后綜合分析得出結論，下調miR-29a通過抑制NLRP3、caspase-1、IL-1β介導的焦亡通路靶向SIRT1，對損傷心肌起到保護作用；其他研究也對此焦亡通路再次證實，抑制miR-132后可以激活PGC-1α/Nrf2信號通路，抑制焦亡相關蛋白NLRP3、caspase-1和IL-1β的表達，從而改善MIRI損傷后的心功能[25]。綜上所述，下調miRNA在組織中的表達水平，可以通過抑制焦亡途徑上的關鍵蛋白，影響MIRI的進程和發展。見表1。

無論是miRNA的正向調控還是負向調控，都必須進行針對性的研究，為準確地掌握miRNA的作用機制，精準地將miRNA運送到靶向作用區，起到心臟保護作用。

3.2 """miRNA通路調控細胞焦亡及MIRI的相關研究

3.2.1 """長非編碼RNA通過miRNA通路調節細胞焦亡及MIRI

長非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和miRNA的關系非常密切，它們之間可以通過競爭性內源RNA、形成RNA-RNA雙鏈結構，或者通過影響miRNA的轉錄和翻譯過程等多種機制相互調控，共同影響細胞的生命活動[26]。如lncRNA Rian過表達減少了細胞焦亡程度，并對miR-17-5p/CCND1軸進行調控，減輕MIRI損傷程度[27]；Sun等[28]發現lncRNA ROR和miR-185-5p之間呈負相關，將lncRNA ROR敲除后，升高的miR-185-5p通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶6（cyclin dependent kinase 6，CDK6）的表達來減輕H/R誘導的心肌損傷，調節細胞焦亡和炎癥反應。

3.2.2 """藥物通過miRNA通路影響細胞焦亡及MIRI

藥物也可以miRNA為通路，抑制焦亡及改善MIRI。如右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）多用于圍手術期的鎮靜，是一種高選擇性腎上腺素能受體激動劑。DEX可以降低再灌注后心肌損傷程度，且這一作用不受中樞神經系統的調節[29-30]。Zhong等[31]建立大鼠MIRI模型，分組給予大鼠注射miR-29b的模擬物或抑制劑或DEX，結果顯示，DEX預處理組別的大鼠心肌細胞焦亡程度減輕，炎癥反應得到改善，而且證實DEX可通過下調miR-29b激活FOXO3a/ARC軸，改善大鼠MIRI損傷。隨后，Wang等[32]使用體內體外實驗相結合的方式再次驗證了DEX在MIRI和心肌細胞焦亡當中的作用，首先作者使用生物信息學發現并證實了miR-665和MEF2D之間相互作用靶點，經DEX及miR-665預處理相應疾病模型后發現，miR-665過表達可以有效降低MEF2D的表達，并減弱DEX在心肌細胞中的保護作用，此外，實驗進一步驗證了DEX通過miR-665調節MEF2D/Nrf2通路，抑制焦亡來減輕MIRI。七氟醚是最常用的吸入麻醉劑之一，主要可降低體循環血管阻力，不影響心輸出量，并可以抑制患者對循環系統和呼吸系統疾病的一些不良反應[33]。幾項研究表明，七氟醚通過抑制炎癥反應對MIRI具有保護作用，An等[34]的研究證實，七氟醚預處理后通過circPAN3/miR-29b-3p/SDF4信號軸降低了MIRI大鼠的心肌/體重比、肌酸激酶MB、心肌梗死面積及細胞焦亡等，同時緩解心功能，此外，七氟烷預處理增強了H/R心肌細胞的生存能力，同時減少細胞焦亡。除了以上藥物以外，具有抗驚厥等多種藥理作用的胡椒堿可通過調節miR-383/RP-105/AKT途徑來減輕心肌細胞焦亡，可能為治療MIRI提供一種新策略[35]。

總之，lncRNA和DEX等藥物通過miRNA抑制焦亡保護心肌，由于這些藥物可以參與多個疾病的病理生理過程，也為其應用提供了新的可能性，為MIRI的防治提供新的思路。見表2。

4""""總結與展望

細胞焦亡作為細胞程序性死亡的一種炎癥形式，也是影響MIRI產生和發展進程的關鍵步驟之一，了解miRNA、細胞焦亡與MIRI三者的相互作用關系，通過闡明miRNA作為重要的靶點基因或通路，在其上調或抑制之后對MIRI損傷心肌不同程度的保護作用，一方面可以深入理解MIRI的發病機制，另一方面可以揭示miRNA作為生物標志物的潛在價值，為MIRI的治療提供新思路和新策略。

由于MIRI疾病本身發病機制的復雜性和多樣性[36]，所以在治療過程中，單靶點治療損傷心肌的效果可能比較差，多靶點聯合可能才是治療疾病損傷的有效途徑；應用藥品時，要注意藥物有效單體成分的作用靶點可能不是單一，而是多個的，所以除了探索新的靶向藥物外，挖掘已有相關研究藥物的其他作用機制也是必要的。雖然已發現很多關于抑制焦亡用于治療MIRI的miRNA，在實驗中也取得了良好療效，但目前的研究仍局限于動物實驗模型，這些研究結果在臨床試驗中是否可以達到一樣的效果還未可知。MIRI的發生發展與程序性死亡機制密切相關，除了文章中提及的焦亡之外，凋亡、鐵死亡及自噬等在疾病當中也并不是完全獨立，而是多種機制相互依賴相互影響，因此，在之后的研究中更需要進一步了解不同因子介導的信號通路在不同細胞死亡形式中所扮演的角色及作用，為MIRI的防治提供新的方向。

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收稿日期：2024-07-14