Kiss-10通過調控GPR54/NF-κB通路改善尿毒癥毒素吲哚-3-乙酸誘導的心肌損傷

【摘要】目的""探究親吻促動素-10（Kiss-10）通過調控G蛋白偶聯受體54（GPR54）/核因子-κB（NF-κB）通路對尿毒癥毒素吲哚-3-乙酸（IAA）誘導的心肌損傷的影響機制。方法 "培養心肌細胞H9c2，利用CCK-8試劑盒檢測心肌細胞活性篩選IAA與Kiss-10干預濃度，分組為對照組、IAA組與Kiss-10組。將30只小鼠分為如上所述3組，每組10只。免疫熒光染色檢測心肌細胞大小。RT-qPCR檢測心房利鈉肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）與心肌肌球蛋白重鏈β（β-MHC）的mRNA水平。Western blotting檢測GPR54與NF-κB蛋白水平。ELISA試劑盒檢測白細胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量。蘇木精-伊紅（HE）染色檢測心肌組織病理變化。超聲心動圖檢測左心室后壁收縮末期厚度（LVPWs），左心室后壁舒張末期厚度?（LVPWd），左心室前壁收縮期厚度（LVAWs），左心室前壁舒張期厚度（LVAWd）及E/A。結果""使用不同濃度IAA（5、10、30、50、100 μmol/L）處理心肌細胞24 h，隨著IAA濃度的增加，心肌細胞活性逐漸降低（Plt;0.05，Plt;0.01），其中50 μmol/L約為半數細胞活性抑制濃度，因此選該濃度繼續后續實驗。不同濃度Kiss-10（5、10、20 μmol/L）對心肌細胞活性無顯著性影響（Pgt;0.05）。對照組相比，IAA組心肌細胞活性降低（Plt;0.05），心肌細胞形態變大，ANP、BNP與β-MHC的mRNA水平增加（Plt;0.05），心肌細胞與心肌組織中GPR54表達減少，NF-κB表達增加（Plt;0.05），細胞上清液與血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量增加（Plt;0.05），小鼠心肌明顯肥厚，LVPWs、LVPWd、LVAWs及LVAWd增加，E/A降低（Plt;0.05）；與IAA組相比，Kiss-10組心肌細胞活性隨Kiss-10濃度增加而逐漸增加（Plt;0.05），后期選擇20 μmol/L的Kiss-10進行研究，Kiss-10組心肌細胞形態結構變小，ANP、BNP與β-MHC的mRNA水平減少（Plt;0.05），心肌細胞與心肌組織中GPR54表達增加，NF-κB表達減少（Plt;0.05），細胞上清液與血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量減少（Plt;0.05），小鼠心肌肥厚程度降低，LVPWs、LVPWd、LVAWs及LVAWd減少，E/A增加（Plt;0.05）。結論 "Kiss-10通過調控GPR54/NF-κB通路改善IAA誘導的心肌功能結構及炎性損傷。

【關鍵詞】吲哚- 3-乙酸；心肌損傷；親吻促動素-10；GPR54/NF-κB通路；炎癥反應

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】"Objective""To investigate the effect of kisspeptin-10"（Kiss-10） on myocardial injury induced by uremic toxin indole-3-acetic acid （IAA） through regulating G protein-coupled receptor 54 （GPR54）/nuclear factor-κB （NF-κB）"pathway."Methods""H9c2 cells were cultured， and CCK-8 kit was used to detect the activity of cardiomyocytes to screen the intervention concentrations of IAA and Kiss-10. Thirty mice were divided into 3 groups as described above， with 10 mice in each group. The size of cardiomyocytes was detected by immunofluorescence staining. The mRNA levels of atrial natriuretic peptide （ANP）， brain natriuretic peptide （BNP） and cardiac myosin heavy chain β （β-MHC） were detected by RT-qPCR. Western blotting was used to detect the protein levels of GPR54 and NF-κB. The levels of interleukin（IL）-1β， IL-6 and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected by ELISA kits. hematoxylin and eosin staining was used to detect the pathological changes of myocardial tissue. Left ventricular posterior wall end-systolic thickness （LVPWs）， left ventricular posterior wall end-diastolic thickness ? （LVPWd）， left ventricular anterior wall end-systolic thickness （LVAWs）， left ventricular anterior wall end-diastolic thickness （LVAWd） and E/A ratio were measured by echocardiography."Results"Different concentrations of IAA"（5， 10， 30， 50， and 100 μmol/L） were used to treat cardiomyocytes for 24 h. With the increase of IAA concentration， the viability of cardiomyocytes was gradually decreased （Plt;0.05， Plt;0.01）， and 50 μmol/L"was about the 50% inhibitory concentration of cell viability， so this concentration was selected for subsequent experiments. Different concentrations of Kiss-10 （5， 10， 20 μmol/L） had no significant effect on the viability of cardiomyocytes （Pgt;0.05）. Compared with the control group， the activity of cardiomyocytes was decreased （Plt;0.05）， the morphology of cardiomyocytes was enlarged， the mRNA levels of ANP， BNP and β-MHC were increased （Plt;0.05）， the expression of GPR54 in cardiomyocytes and myocardial tissue was decreased， and the expression of NF-κB was increased in IAA group （Plt;0.05）. The contents of IL-1β， IL-6 and TNF-α in the cell supernatant and serum were increased （Plt;0.05）. The mice showed obvious myocardial hypertrophy， LVPWs， LVPWd， LVAWs and LVAWd were increased， and E/A was decreased （Plt;0.05）. Compared with IAA group， the viability of cardiomyocytes in Kiss-10 group increased gradually with the increase of Kiss-10 concentration （Plt;0.05）. The morphological structure of cardiomyocytes in Kiss-10 group became smaller， and the mRNA levels of ANP， BNP and β-MHC decreased （Plt;0.05）. The expression of GPR54 in cardiomyocytes and myocardial tissue was increased， while the expression of NF-κB was decreased （Plt;0.05）. The contents of IL-1β， IL-6 and TNF-α in cell supernatant and serum were decreased （Plt;0.05）. E/A ratio increased （Plt;0.05）."Conclusion""Kiss-10 can improve IAA-induced myocardial functional structure and inflammatory damage by regulating GPR54/NF-κB pathway.

慢性腎臟病患者腎功能的逐漸下降，使通常由腎臟清除的毒素積累，導致尿毒癥。尿毒癥毒素在循環和組織中的積累可引發心血管疾病[1]。吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）是一種由色氨酸代謝衍生的蛋白質結合的尿毒癥毒素，其水平升高與血栓風險以及心血管疾病死亡率的增加相關[2]。最新研究[3]表明，IAA可導致心肌增厚、肥大及炎性損傷。然而，IAA對心肌損傷的機制尚未完全闡明。親吻促動素-10（kisspeptin-10，Kiss-10）是一種調節正常生理過程的肽激素[4]，通過與其受體G蛋白偶聯受體54（G protein-coupled receptor 54，GPR54）結合參與胚胎腎臟發育、雌性生殖周期等過程[5-6]。此外，Kiss-10作為一種有效的血管收縮劑和血管生成抑制劑，與GPR54結合參與動脈粥樣硬化過程[7]。Kiss-10/GPR54通路參與慢性腎臟病和尿毒癥心肌病過程，并與左心室炎癥和凋亡途徑相關[8]。然而，Kiss-10/GPR54通路是否參與IAA引起的心肌損傷過程，未見報道。NF-κB介導炎癥反應過程，既往研究[9]顯示，Kiss-10/GPR54通路可通過調控核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途徑參與類風濕性關節炎過程。然而，Kiss-10/GPR54通路可通過調控NF-κB參與IAA引起的心肌炎性損傷過程，未見報道。本研究通過體內體外實驗，探究Kiss-10是否可通過調控GPR54/NF-κB通路改善IAA誘導的心肌損傷，以期為治療IAA誘導的心肌損傷尋求新的治療藥物及研究方向。

1 "材料與方法

1.2""實驗動物

選擇30只8周齡，體重23～25 g的C57BL/6小鼠購自北京維通利華實驗動物技術有限公司提供（合格證號：SCXK（京）-2022-0052）。本研究經動物倫理委員會審批（20221433），實驗過程符合國家和單位有關實驗動物的管理和使用規定。

1.3""試劑與儀器

GPR54抗體、NF-κB抗體、心肌肌鈣蛋白I抗體、GAPDH抗體（美國Affinity生物技術公司）；蘇木精-伊紅（hematoxylin and eosin，HE）染色試劑、白細胞介素（interleukin，IL）-1β試劑盒、IL-6試劑盒、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）試劑盒、CCK-8試劑盒（賽默飛世爾科技公司）；Kiss-10（美國MedChemexpress生物科技公司）；胎牛血清（美國GIBCO公司）；Omni-ECL?超靈敏化學發光檢測試劑盒（上海雅酶生物醫藥科技有限公司）；全自動酶標儀（賽默飛世爾科技公司），落射倒置熒光顯微鏡RX-XDY01（東莞市瑞顯光學儀器有限公司）。

1.4""實驗方法

1.4.1""實驗分組及干預方法

（1）培養心肌細胞H9c2（上海西格生物科技有限公司），篩選出IAA與Kiss-10干預濃度分別為50"μmol/L與20"μmol/L，分組為對照組、IAA組與Kiss-10組。IAA組與Kiss-10組心肌細胞加入IAA與Kiss-10干預48"h，Kiss-10組心肌細胞48"h后繼續加入Kiss-10干預48"h。對照組置于37"℃培養箱中正常培養。

（2）將30只8周齡，體重23～25 g的C57BL/6小鼠分為對照組、IAA組與Kiss-10組，每組10只。IAA組與Kiss-10組小鼠每天灌胃IAA（5"mg/kg），連續8周，Kiss-10組小鼠腹腔注射Kiss-10（50 nmol），對照組腹腔注射等體積的生理鹽水，連續5周。

1.4.2 "CCK-8試劑盒檢測心肌細胞活性

將100"μL心肌細胞懸液接種到96孔板內，接種密度為5×104個，培養至細胞到75%左右，IAA組與Kiss-10組加入不同濃度IAA（5、10、30、50、100 μmol/L）100"μL培養24"h，Kiss-10組更換新的培養基加入不同濃度Kiss-10（5、10、20"μmol/L）各100"μL培養48"h，培養結束后再加入10"μL CCK-8試劑在恒溫箱中繼續培養4"h，最后在酶標儀450"nm的吸光度下讀取各組OD值。

1.4.3""免疫熒光染色檢測心肌細胞大小

心肌細胞長滿后制備呈懸液，稀釋后加入12孔板，待孔板中細胞長滿后使用磷酸鹽緩沖生理鹽水（phosphate buffered saline，PBS）清洗3次，向各孔分別加入1"mL 4%多聚甲醛固定25"min，使用PBS清洗后，加入1"mL 0.5％TritonX-100打孔5"min，PBS清洗后，加入1"mL封閉液封閉30"min，加入稀釋好的心肌肌鈣蛋白I抗體（1：1"000），置于4"℃冰箱過夜，第二天使用PBS清洗后加入稀釋好的二抗（1：50，避光），最后加入200"μL封片劑（含DAPI），8"min后，在熒光顯微鏡下觀察分析。

1.4.4 "RT-qPCR檢測心房利鈉肽、腦鈉肽與心肌肌球蛋白重鏈β的mRNA水平

提取各組乳腺癌細胞中總RNA量，逆轉錄為互補DNA（complementary DNA，cDNA）。采用PCR儀擴增cDNA，參照試劑盒說明書設置程序為95 ℃變性10 min，然后95 ℃變性15 s，60 ℃退火20 s，72 ℃延伸40"s，共28個循環，以GAPDH為內參，以2－ΔΔCT法分析心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）與心肌肌球蛋白重鏈β（cardiac myosin heavy chain β，β-MHC）mRNA表達。引物序列如下，見表1。

1.4.5 "Western blotting檢測GPR54與NF-κB蛋白水平

收集心肌細胞與小鼠心肌組織，分別提取其中的總蛋白，將各組蛋白濃度使用BCA試劑盒檢測盒，配置合適的體系，高溫將蛋白變性處理，置于﹣20"℃備用。提前配置合適濃度的凝膠塊，向凝膠孔道中加入相同體積的樣品進行電泳，電泳條件為：120"V 30"min，80"V 1"h。預先配置轉膜液進行預冷，將電泳結束的凝膠與PVDF膜按照一定順序置于轉膜夾中80"V轉膜適當時長，轉膜后浸入快速封閉液中封閉，磷酸鹽緩沖溶液吐溫20（phosphate buffered saline Tween 20，PBST）清洗3次，每次10 min，分別孵育GPR54（1：1"000）與NF-κB（1：1"000）、GAPDH（1：5"000）抗體，PBST清洗3次，每次10 min，室溫孵育對應的二抗，PBST清洗清洗3次，每次10 min，，使用發光液進行曝光，最后使用ImageJ軟件分析。

1.4.6 "ELISA試劑盒檢測IL-1β、IL-6、TNF-α含量

收集細胞上清液與小鼠血清，將IL-1β試劑盒、IL-6試劑盒、TNF-α試劑盒置于室溫平衡30"min，按照說明書上的實驗步驟進行操作，將所得的數據參考說明書進行統計分析。

1.4.7 "HE染色檢測心肌組織病理變化

將各組大鼠心肌組織切片烘烤65"℃"10"min，浸入二甲苯溶液10"min中透明組織，依次浸入下行梯度酒精中脫水各5"min。將心肌組織切片浸入自來水中水化15"min，滴加500"μL蘇木素染液浸染心肌組織中的細胞核1"min，將心肌切片置于緩慢的流水中反藍，滴加500"μL的伊紅染液浸染胞質，再依次浸入上行梯度酒精各1"min、二甲苯溶液5"min中脫水、透明，封片后在光鏡下觀察并拍照。

1.4.8""超聲心動圖檢測左心室后壁收縮末期厚度、左心室后壁舒張末期厚度、左心室前壁收縮期厚度、左心室前壁舒張期厚度及舒張早期充盈速度/心房收縮期充盈速度

應用Vevo2100 VisualSonics超聲檢測大鼠心功能，采用標準的左心室長軸切面，測定左心室后壁收縮末期厚度（left ventricular posterior wall end-systolic thickness，LVPWs）、左心室后壁舒張末期厚度?（left ventricular posterior wall end-diastolic thickness，LVPWd）、左心室前壁收縮期厚度（left ventricular anterior wall end-systolic thickness，LVAWs）、左心室前壁舒張期厚度（left ventricular anterior wall end-diastolic thickness，LVAWd）及舒張早期充盈速度/心房收縮期充盈速度（early diastolic filling velocity/atrial contraction filling velocity，E/A）。

1.5""統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統計分析，GraphPad 9.0軟件進行繪圖。計量數據以±s表示，多組間比較采用One-way ANOVA檢驗。Plt;0.05為具有顯著性差異，結果有統計學意義。

2""結果

2.1""Kiss-10對IAA誘導的心肌細胞活性的影響

使用不同濃度IAA（5、10、30、50、100 μmol/L）處理心肌細胞24"h，隨著IAA濃度的增加，心肌細胞活性逐漸降低（Plt;0.05，Plt;0.01），其中50"μmol/L約為半數細胞活性抑制濃度，因此選該濃度繼續后續實驗，見圖1A。不同濃度Kiss-10（5、10、20"μmol/L）對心肌細胞活性無顯著性影響（Pgt;0.05），見圖1B。對照組相比，IAA組心肌細胞活性降低（Plt;0.05）；與IAA組相比，Kiss-10組心肌細胞活性隨Kiss-10濃度增加而逐漸增加（Plt;0.05），后期選擇20"μmol/L的Kiss-10進行研究，見圖1C。

2.2 "Kiss-10改善IAA誘導的心肌細胞肥大的影響

對照組相比，IAA組心肌細胞形態結構變大，ANP、BNP與β-MHC的mRNA水平增加（Plt;0.05）；與IAA組相比，Kiss-10組心肌細胞形態結構變小，ANP、BNP與β-MHC的mRNA水平減少（Plt;0.05），見圖2。

2.3 "Kiss-10對IAA誘導的心肌細胞中GPR54、NF-κB及炎性因子水平的影響

對照組相比，IAA組心肌細胞GPR54表達減少，NF-κB表達增加（Plt;0.05），IL-1β、IL-6、TNF-α含量增加（Plt;0.05）；與IAA組相比，Kiss-10組心肌細胞GPR54表達增加，NF-κB表達減少（Plt;0.05，圖3A、B），IL-1β、IL-6、TNF-α含量減少（Plt;0.05，圖3C）。

2.4 "Kiss-10改善IAA誘導的小鼠心臟的結構與功能

對照組相比，IAA組小鼠心肌明顯肥厚，LVPWs、LVPWd、LVAWs及LVAWd增加，E/A降低（Plt;0.05）；與IAA組相比，Kiss-10組小鼠心肌肥厚程度降低（圖4A），LVPWs、LVPWd、LVAWs及LVAWd減少，E/A增加（Plt;0.05），見表1和圖4B。

2.5 "Kiss-10對小鼠心肌組織GPR54、NF-κB及血清炎性因子水平的影響

對照組相比，IAA組心肌組織GPR54表達減少，NF-κB表達增加（Plt;0.05），血清IL-1β，IL-6，TNF-α含量增加（Plt;0.05）；與IAA組相比，Kiss-10組心肌組織GPR54表達增加，NF-κB表達減少（圖5A，Plt;0.05），血清IL-1β，IL-6，TNF-α含量減少（圖5B，Plt;0.05）。

3""討論

慢性腎臟疾病影響著全球數百萬人，占全球人群的10%～14%，且死亡率逐年上升[10]。心血管疾病是慢性腎臟疾病患者的主要死亡原因，除了加速動脈粥樣硬化和血管鈣化，心臟損傷也是慢性腎臟疾病一個重要的心血管并發癥，主要特點是左心室肥厚和舒張壓功能障礙[11]。越來越多的證據表明，尿毒癥毒素在慢性腎臟疾病引起的心臟損傷過程中具有重要作用[12]。IAA是一種尿毒癥毒素，與心血管疾病死亡率的增加相關，并可導致心肌增厚、肥大及炎性損傷[2-3]。ANP、BNP與β-MHC是心肌肥厚的重要指標[13]。本研究結果顯示，IAA可導致心肌細胞形態變大，心肌肥厚，炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平增加，與既往研究保持一致。然而，IAA對心肌損傷的分子機制尚未完全闡明。

Kiss-10參與改變心肌細胞的形態和結構、血清代謝物水平以及心臟病相關的幾種信號通路[14]。Radwańska等[15]研究表明，Kiss-10參與調節膠原蛋白代謝和心臟纖維化。研究表明，Kiss-10可通過其特定的氨基酸序列與GPR54上的特定結合位點緊密結合，這種結合引發了GPR54的構象變化，激活了其下游的信號傳導通路，參與青春期啟動、抗腫瘤轉移、生育能力、下丘腦-垂體-性腺軸反饋和滋養細胞入侵等過程[16-17]。Dinh等[8]研究顯示，Kiss/GPR54通路參與慢性腎臟病和尿毒癥心肌病過程，并與左心室炎癥和凋亡途徑相關。Watanabe等[7]研究表明，Kiss-10/GPR54通路可作為動脈粥樣硬化疾病的新治療靶點。然而，Kiss/GPR54通路是否參與IAA引起的心肌損傷過程，未見報道。本研究結果顯示，IAA可引起心肌細胞與組織中GPR54表達減少，且Kiss-10可改善IAA導致的心肌細胞肥大，心肌組織肥厚及心功能異常。NF-κB介導炎癥反應過程。既往研究[9]顯示，Kiss-10可通過調節GPR54影響細胞內的鈣離子濃度，進而直接干預NF-κB通路的激活或抑制，并參與類風濕性關節炎等疾病過程。然而，Kiss-10/GPR54通路可通過調控NF-κB參與IAA引起的心肌炎性損傷過程，未見報道。本研究結果顯示，Kiss-10可通過GPR54下調NF-κB表達及炎性因子水平。

綜上所述，Kiss-10可通過調控GPR54/NF-κB通路改善IAA誘導的心肌肥厚及炎性損傷。然而，本次研究仍然存在一定的局限性，如樣本量小、實驗周期短等，后續實驗需要進一步優化。此外體內外實驗模型與人體真實生理病理環境存在差異，需要進一步優化模型以提高結果的臨床相關性。未來，需要更全面地探究Kiss-10調控GPR54/NF-κB通路與其他相關通路的協同作用，并進一步探索Kiss-10與現有尿毒癥及心血管疾病治療方法的聯合應用，提高綜合治療效果。這將為尿毒癥引起的心臟損傷的研究及治療提供新的研究方向。

參"考"文"獻

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收稿日期：2024-07-16