非對稱性二甲基精氨酸與活性氧在內皮功能障礙中的作用機制研究進展

【摘要】內皮功能障礙是心血管疾病的早期特征，通常被定義為一氧化氮生物利用度降低。非對稱性二甲基精氨酸作為一氧化氮合成的天然抑制劑，其血漿濃度升高近些年一直被視為內皮功能障礙的獨立危險因素。生理狀況下，活性氧與一氧化氮保持合成平衡，共同參與內皮屏障維護，其平衡破壞介導的內皮功能障礙是多種心血管疾病發生進展的病理生理機制之一。現主要對非對稱性二甲基精氨酸與活性氧在內皮功能障礙中的作用機制及爭議進行綜述，以期為心血管疾病的預防和治療提供新思路。

【關鍵詞】內皮功能障礙；一氧化氮；非對稱性二甲基精氨酸；活性氧

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】Endothelial dysfunction is an early feature of cardiovascular disease and is often defined as reduced nitric oxide bioavailability. Asymmetric dimethylarginine is a natural inhibitor of nitric oxide synthesis，and its elevated plasma concentration has been implicated as an independent risk factor for endothelial dysfunction in recent years. At physiological conditions，reactive oxygen species and nitric oxide maintain a synthetic balance and participate in the maintenance of endothelial barrier，when their balanc is destroyed，it can directly lead to endothelial dysfunction，which"is one of the pathophysiological mechanisms of the occurrence and progression of various cardiovascular diseases. In this article，we mainly review the mechanism and controversy of asymmetric dimethylarginine and reactive oxygen species in endothelial dysfunction. In order to provide new ideas for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.

一氧化氮（nitric oxide，NO）參與調節血管舒張、減少血管平滑肌細胞過度增殖、抑制血小板聚集和炎癥細胞黏附等眾多內皮保護作用[1]。內皮功能障礙，主要是由于NO產生和降解不平衡所致的NO生物利用度降低[2]。非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）作為內源性NO合成抑制劑，早已被證明與心血管疾病結局相關。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一類由分子氧或雙氧還原產生的小分子，主要包括自由基超氧陰離子（superoxide anion，O2·-）、羥基自由基（·OH）和非自由基過氧化氫（H2O2），其過量產生可直接加速NO清除，減少合成并阻礙NO信號通路傳導。ADMA調節NO-ROS平衡，ADMA相關的NO-ROS失衡在高血壓早期中被廣泛研究[3-4]。NO生物利用度降低可由多種因素導致，主要包括一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性下降，底物L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）可用性降低，輔因子四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）最佳水平異常，ROS清除增加及ADMA競爭性抑制（見圖1）。現主要闡述ADMA與ROS在降低NO生物利用度中的可能機制及爭議。

1 "ADMA對NO生物利用度的影響及機制

1.1 "ADMA降低L-Arg可用性

研究[5]已證實，細胞外L-Arg水平會限制NO合成速率。“L-Arg悖論”解釋之一，外源性補充L-Arg可克服ADMA對陽離子氨基酸轉運蛋白（cationic amino acid transporter，CAT）的競爭性抑制，進而使NO合成增加[6]，表明ADMA可能通過競爭CAT系統減少L-Arg攝取。L-Arg與內源性甲基化精氨酸（N-單甲基-L-精氨酸、ADMA和對稱性二甲基精氨酸）共享一個跨膜轉運系統，通過CAT家族的y載體從細胞釋放到循環中或被其他細胞攝取。CAT分子是哺乳動物氨基酸轉運蛋白之一，其中CAT-1，CAT-2A和CAT-2B與精氨酸轉運最相關。研究[7]證明，三種內源性甲基化精氨酸均可與L-Arg競爭CAT-2B，阻礙L-Arg攝取。CAT-1幾乎負責70%～95%內皮細胞的L-Arg攝取。一些研究[8]提出，生理條件下，甲基化精氨酸濃度遠低于L-Arg，無法與L-Arg競爭CAT-1，相反高生理水平L-Arg會抑制CAT-1攝取甲基化精氨酸。然而既往研究[9]證明，在氧化應激條件下，甲基化精氨酸循環水平會顯著升高（為3～9倍）。牛主動脈內皮研究[10]也表明，高生理水平L-Arg對內源性甲基化精氨酸的攝取抑制約為65%，說明甲基化精氨酸對CAT-1仍具有高親和力。綜上，認為ADMA干擾L-Arg攝取或間接干擾NO合成是合理的。

1.2""ADMA抑制NOS活性

ADMA是所有NOS亞型[包括誘生型NOS、神經元型NOS和內皮型NOS（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）]的競爭性抑制劑，一直以來，其降低NO合成的機制主要被歸因于與L-Arg競爭NOS結合位點。越來越多研究發現，抑制NOS Ser1177磷酸化可能是ADMA抑制NOS的新機制。NOS激活受多種翻譯后修飾調控，其中，NOS磷酸化在介導NOS活化中最重要。Ser1177是NOS磷酸化的主要正調控位點，其磷酸化導致NOS活性增強。研究[11]發現，ADMA濃度與體內大血管中NOS Ser1177磷酸化水平呈負相關，二甲基精氨酸二甲胺水解酶（dimethylarginine-dimethylamino-hydrolase，DDAH）1過表達恢復了Ser1177磷酸化水平。目前普遍觀點認為ADMA水平升高會抑制NOS活性，但在ADMA水平值上尚有爭議。一方面，最初發現，終末期腎病患者平均血漿ADMA水平[（8.7±0.7）μmol/L]高于健康對照組[（1.2±0.1）μmol/L]，并證明其ADMA水平足夠抑制NO合成。但問題是，除慢性腎臟病外，大多數心血管疾病患者ADMA水平升高通常達不到終末期腎病患者血漿水平，如高血壓患者血漿中ADMA水平為（2.4±1.1）μmol/L。外周動脈疾病和全身動脈粥樣硬化的老年患者ADMA在（2.5～3.5）μmol/L[12-13]。另一方面，有研究[14]提出了“ADMA悖論”，即ADMA是NOS活性的弱競爭性抑制劑，在生理血漿濃度下，NOS活性受到不到5%的抑制，即使達到病理學升高的ADMA水平也不會顯著抑制NOS活性。該研究認為ADMA的心血管風險可能源于ADMA其他尚未被識別的作用。總之，關于ADMA在不同心血管疾病中抑制NOS的具體水平值仍需更多大規模研究來進一步闡明。

2 "ROS對NO生物利用度的影響及機制

心血管系統ROS主要來源于NADPH氧化酶（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）、線粒體呼吸鏈、黃嘌呤氧化酶、內質網活動和解偶聯eNOS。心血管危險因素作用下，ROS會顯著減少NO生物利用度，其機制可能如下。（1）ROS加速NO清除。O2·-作為ROS的一種，能與NO迅速反應形成強氧化劑過氧亞硝酸鹽，也可被超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）催化為過氧化氫，前者反應速率是后者的3～4倍。生理狀態下，內源性抗氧化系統能維持二者動態平衡。心血管危險因素存在時，過氧亞硝酸鹽過度生成，其可以迅速氧化滅活抗氧化酶（如谷胱甘肽還原酶、SOD和DDAH等）及小分子抗氧化劑（如谷胱甘肽、半胱氨酸和BH4等），使抗氧化機制失衡，加速NO清除。（2）ROS減少NO合成。首先，ROS通過降低CAT-1表達減少內皮細胞L-Arg攝取。通過促進ADMA積累使L-Arg/ADMA比值下降，降低L-Arg有效可用性。通過直接上調精氨酸酶活性，或與心血管危險因素（如老年、糖尿病、吸煙、高膽固醇等）協同激活精氨酸酶水解降低L-Arg水平[15]。精氨酸酶將L-Arg水解為鳥氨酸和尿素，與eNOS競爭共同底物，但精氨酸酶的活性和最大催化速率均高于eNOS[16]。其次，ROS增加eNOS解偶聯。eNOS解偶聯最突出的原因是BH4丟失。O2·-雖可直接將BH4氧化為BH2，但其反應常數比O2·-與NO的反應常數低幾個數量級，而過氧亞硝酸鹽可在生成后數分鐘內將BH4氧化分解為BH2，BH2缺乏輔因子活性，且與BH4競爭結合eNOS，最終導致L-Arg氧化與電子轉移“解偶”。解偶聯的eNOS是ROS的來源途徑之一，最終形成惡性循環[17]。（3）ROS減弱NO信號傳導。環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）是細胞信號傳導關鍵介質之一，NO大多數作用是通過其介導。已知ROS水平升高可通過減弱5型磷酸二酯酶亞硝基化降解而增加5型磷酸二酯酶活性，進而加速cGMP降解代謝，這表明ROS可間接減弱NO-cGMP信號傳導[18]。綜上，ROS水平決定NO半衰期，降低ROS水平是改善心血管內皮功能障礙、提高NO生物利用度的關鍵措施。

3 "ADMA與ROS相互影響

有研究[4]提出，在心血管疾病早期階段，ADMA和ROS升高之間可能存在一種潛在正反饋機制，具體來說，心血管危險因素啟動激活NOX，ROS產生增加，增加的ROS反過來刺激初始危險因子表達并調節ADMA合成代謝酶活性，導致ADMA水平升高。ADMA和ROS又可通過共同促進eNOS解偶聯進一步放大ROS信號，最終使ROS誘發的氧化應激損傷永久化。據估計，健康成人每日產生300 μmol的ADMA，約80%由DDAH代謝，另一些則通過CAT出入不同細胞發揮生物效應，或運輸到肝臟降解或腎臟排泄。DDAH有兩種亞型，DDAH1代謝超過70%ADMA殘基。DDAH2在ADMA的代謝上一直存在爭論，最近一項多中心研究[19]明確提出DDAH2不能降解ADMA。DDAH是影響ADMA水平的重要因素，但非決定因素，蛋白質精氨酸甲基轉移酶（protein arginine methyltransferase，PRMT）和CAT也需發揮作用。研究[20]證明，ADMA合成酶（PRMT）和清除轉運酶（DDAH、CAT）活性分別受氧化還原正向和負向調節，ROS上調PRMT、降低DDAH活性并下調CAT-1表達，使ADMA濃度蓄積。升高的ADMA通過不同途徑促進ROS產生，包括如下。（1）ADMA促進eNOS解偶聯。eNOS二聚體結構是其發揮生物學作用的基礎，在某些條件下，eNOS四級結構改變，由二聚體變為單體，此時eNOS由NO合成轉為O2·-生成，此過程稱為eNOS解偶聯。研究[21]表明，心血管疾病患者血漿中ADMA水平與eNOS解偶聯存在強關聯，在輔因子BH4耗竭情況下，ADMA劑量依賴性地增加eNOS衍生的O2·-合成。但一些研究提出，ADMA誘導的ROS增加可能與eNOS無關。例如，在野生型和eNOS缺陷小鼠模型中，4周ADMA治療誘導的冠狀動脈微血管病變程度相當[2]。在缺乏eNOS的秀麗隱桿線蟲中，ADMA同樣顯著提升了ROS水平[22]。（2）ADMA上調腎素-血管緊張素系統激活NOX。研究發現，長期使用ADMA引起的冠狀動脈微血管病變會伴隨著血管緊張素轉換酶的蛋白上調和ROS生成的增強。在離體小動脈中，ADMA升高會刺激動脈壁中的腎素-血管緊張素系統釋放血管緊張素Ⅱ，進而激活Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體依賴性的NOX表達[2]。眾所周知，血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可提高NO生物利用度，廣泛應用于內皮功能障礙相關性心血管疾病中，其機制即包括增加eNOS表達，減少eNOS解偶聯，降低NOX表達等[1]。綜上所述，ADMA和ROS可能通過協同機制降低NO生物利用度，加速心血管疾病進展。然而目前，ADMA與ROS間的關聯機制尚未在臨床心血管疾病中廣泛研究。

4""ADMA與ROS作為內皮功能障礙的治療靶點

4.1 "ADMA作為內皮功能障礙的治療靶點

目前針對ADMA改善內皮功能障礙主要有以下方法。（1）外源性補充L-Arg或降低精氨酸酶活性，恢復L-Arg與ADMA的最佳比值，逆轉eNOS解偶聯。（2）調節PRMT和DDAH酶的活性和表達，降低ADMA水平。研究[23]表明，L-Arg/ADMA比值（比單獨的ADMA或精氨酸）能更好地評估NO凈合成。eNOS活化或抑制狀態主要取決于局部細胞內L-Arg/ADMA比例，理論上，外源性補充L-Arg可克服ADMA對eNOS以及CAT轉運蛋白的競爭性抑制作用，將生理L-Arg/ADMA比例恢復到適合eNOS活性的水平，進而增加內皮NO合成[15]。但臨床中使用精氨酸補充劑在內皮功能障礙中并未獲得理想結果。例如，急性或慢性給予L-Arg可改善部分患者（如高膽固醇血癥、原發性高血壓、冠狀動脈粥樣硬化及外周動脈疾病）的NO依賴性血管內皮擴張，但在急性心肌梗死患者中，急慢性給藥均不能改善內皮功能障礙，反而會增加死亡率。此外，在健康老年人中，急性給藥對內皮舒張無效，長期給藥可改善[24]。然而，研究[21]發現，L-Arg聯合給藥似乎能改善大多數疾病的內皮功能障礙，如L-Arg聯合他汀類藥物可改善高ADMA水平（≥0.5"μmol/L）患者內皮功能，且對低ADMA（＜0.5"μmol/L）患者無不良影響。L-Arg聯合B族維生素可改善輕中度高血壓患者內皮功能[25]。L-Arg聯合抗氧化劑能改善糖尿病患者心血管并發癥內皮功能障礙[26]。目前，限制精氨酸補充劑廣泛使用的主要因素在于目標人群的選擇和使用劑量的確定，這有待于未來更多大型前瞻性隨機臨床試驗的進一步驗證。但總體而言，多數研究數據仍支持并鼓勵在心血管疾病患者（尤其是高血壓和動脈粥樣硬化）中使用精氨酸補充劑，特別是L-Arg/ADMA比值增加的人群[24]。

近年來，精氨酸酶抑制劑受到越來越多關注。研究[27]表明，動脈內短期輸注精氨酸酶抑制劑可顯著改善高膽固醇血癥、冠狀動脈疾病、老年受試者的內皮功能。然而，目前精氨酸酶抑制劑對精氨酸酶亞型的特異性較低，僅少數精氨酸酶抑制劑，如N-羥基-去甲精氨酸、硼酸類衍生物[S-（2-硼烷乙基）-L-半胱氨酸、2（S）-氨基-6-硼己酸]，在小規模臨床研究中被證明可改善內皮功能障礙。值得注意的是，多酚類物質作為天然抗氧化劑及精氨酸酶抑制劑，目前被認為具有巨大的臨床潛力，但其藥物的開發仍需進一步探索。

迄今為止，特異性降低ADMA的藥物尚無法獲得，PRMT抑制劑或DDAH1激動劑似乎是最有希望的藥物。然而，鑒于PRMT在整個進化過程中的高度保守性，目前報道的PRMT抑制劑大多缺乏特異性。研究[28]發現，重組DDAH1能夠減少心肌細胞線粒體中ADMA誘導的ROS產生。熊去氧膽酸和法尼酯X受體激動劑已被證明會增加肝臟和腎臟中DDAH1表達，且熊去氧膽酸已獲批用于原發性膽汁性肝硬化等肝臟疾病的治療[29]。此外，部分降血脂藥（普羅布考、他汀類藥物）、降血糖藥（二甲雙胍、吡格列酮）、抗氧化類藥也被證明能增加DDAH的活性或表達。

4.2 "ROS作為內皮功能障礙的治療靶點

針對ROS的抗氧化治療一直是一個巨大挑戰。研究表明，天然抗氧化劑，如維生素類（A、C和E）、褪黑素、類胡蘿卜素、類黃酮（槲皮素）、多酚類（白藜蘆醇、姜黃素），可能通過抑制NOX，逆轉NOS解偶聯，增強抗氧化酶表達等機制降低ROS水平。研究發現，在母體熱量限制和高果糖模型中，圍產期使用褪黑素能恢復NO-ROS平衡，降低ADMA濃度。褪黑素早已在臨床應用中被證明具有抗動脈粥樣硬化、抗高血壓、抗心肌缺血再灌注損傷等特性[30]。然而，由于疾病的進展程度和局部抗氧化劑的有效濃度等問題，在大規模人體試驗中天然抗氧化劑一直未獲得明確益處，其對心血管疾病的保護作用仍有爭議。抗氧化物酶模擬劑（如SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等模擬物）的內皮保護作用多在動物實驗中被證實[31]。值得注意的是，針對ROS來源的特異性抑制劑，如高度選擇的NOX亞型抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑和線粒體靶向藥物，已在疾病動物模型和部分臨床研究中被證明可預防心血管疾病內皮功能障礙，正有望成為新型抗氧化藥物。Setanaxib（GKT137831）是第一個進入臨床試驗的NOX1/4雙重抑制劑，其抗氧化作用已經得到多種臨床證據支持[32]。越來越多證據表明，NOX-ROS信號通路有助于ADMA介導的病理效應，參與心血管疾病的內皮功能障礙。臨床試驗[33]已證明，靶向NOX-ROS信號傳導可預防氧化應激誘導的動脈粥樣硬化發生。目前，靶向血管NOX-ROS信號通路已被認為是一種有前景的抗氧化策略。

5 "小結與展望

目前尚不確定ROS增加是否是ADMA升高的原因，或ADMA蓄積是否直接引發ROS增加。已經明確的是ADMA的積累、ROS信號的放大和NO生物利用度的降低，三者共同介導的內皮功能障礙是心血管疾病發生進展的重要病理生理機制，且這些病理改變通常出現在心血管疾病臨床癥狀前[34]。因此深入研究ADMA與ROS在NO介導的心血管內皮功能障礙疾病中的作用機制，不僅有助于更好理解心血管疾病的病理生理過程，同時也為未來如何有效地干預或中斷二者間的反饋循環，為血管內皮功能障礙的預防和治療提供更多策略。

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投稿日期"2024-06-07