利伐沙班用于高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療的有效性和安全性研究

[摘要]"目的"評(píng)估利伐沙班在高齡心房顫動(dòng)患者中應(yīng)用的有效性和安全性。方法"回顧性分析2022年7月至2023年9月于廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院住院的236例高齡心房顫動(dòng)患者的臨床資料，根據(jù)使用抗凝藥物的不同將其分為利伐沙班組（148例）和華法林組（88例）。對(duì)比分析兩組患者的新發(fā)血栓、出血事件及全因死亡。采用Logistic回歸與多因素Cox回歸分析探討新發(fā)血栓、出血、全因死亡的影響因素。結(jié)果"利伐沙班組患者使用抗血小板藥物比例、血小板計(jì)數(shù)均顯著高于華法林組，凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值均顯著低于華法林組（Plt;0.05）。校正混雜因素前后，兩組患者的新發(fā)血栓、出血事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示合并使用非甾體抗炎藥、應(yīng)用低劑量利伐沙班均是高齡心房顫動(dòng)患者死亡的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。結(jié)論"利伐沙班對(duì)高齡心房顫動(dòng)患者的有效性和安全性不劣于華法林。

[關(guān)鍵詞]"利伐沙班；心房顫動(dòng)；抗凝效果；安全性

[中圖分類號(hào)]"R973.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.07.014

Efficacy"and"safety"of"rivaroxaban"for"anticoagulant"therapy"in"elderly"patients"with"atrial"fibrillation

LAN"Yanxian，"LU"Haipeng，"LYU"Cong，"ZENG"Yuxin，"LUO"Xiu

Department"of"Pharmacy，"Minzu"Hospital"of"Guangxi"Zhuang"Autonomous"Region，"Affiliated"Minzu"Hospital"of"Guangxi"Medical"University，"Nanning"530001，"Guangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"evaluate"the"efficacy"and"safety"of"rivaroxaban"in"elderly"patients"with"atrial"fibrillation."Methods"The"cases"datas"of"236"elderly"patients"with"atrial"fibrillation"hospitalized"in"Minzu"Hospital"of"Guangxi"Zhuang"Autonomous"Region"from"July"2022"to"September"2023"were"retrospectively"analyzed."According"to"the"use"of"anticoagulant"drugs，"they"were"divided"into"rivaroxaban"group"（148"cases）"and"warfarin"group"（88"cases）."New"thrombosis，"bleeding"events"and"all-cause"death"during"hospitalization"were"compared"between"two"groups."Logistic"regression"and"multi-factor"Cox"regression"analysis"were"used"to"investigate"the"influencing"factors"of"new"thrombus，"hemorrhage"and"all-cause"death."Results"The"proportion"of"antiplatelet"drugs"and"platelet"count"in"rivaroxaban"group"were"significantly"higher"than"those"in"warfarin"group，"and"thrombin"time，"prothrombin"time"and"international"standardized"ratio"were"significantly"lower"than"those"in"warfarin"group"（Plt;0.05）."Before"and"after"adjusting"for"confounders，"there"were"no"significant"differences"in"the"risk"of"new"thrombosis，"bleeding"events"and"all-cause"death"between"two"groups"（Pgt;0.05）."Multivariate"Cox"regression"analysis"showed"that"combined"use"of"non"steroidal"antiinflammatory"drug"and"low-dose"rivaroxaban"were"risk"factors"for"death"in"elderly"patients"with"atrial"fibrillation"（Plt;0.05）."Conclusion"The"efficacy"and"safety"of"rivaroxaban"in"elderly"patients"with"atrial"fibrillation"are"not"inferior"to"warfarin.

[Key"words]"Rivaroxaban;"Atrial"fibrillation;"Anticoagulation"effect;"Safety

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱“房顫”）是一種快速、不規(guī)則的房性心律失常，其患病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高。研究表明80歲及以上人群的房顫患病率為17%[1]；房顫患者發(fā)生血栓相關(guān)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)房顫人群的5倍[2]。近年來(lái)，房顫患者的抗凝治療愈發(fā)受到重視。華法林是應(yīng)用最為廣泛的抗凝藥物，但需定期檢查患者的凝血功能以調(diào)整用量，患者用藥依從性較差，且不良反應(yīng)較多。新型口服抗凝藥利伐沙班的療效和安全性較好。但有研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，應(yīng)用利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加[3]。≥80歲老年人群的房顫患病率高、合并疾病多，同時(shí)具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，針對(duì)≥80歲患者應(yīng)用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療的有效性及安全性研究較少，利伐沙班的應(yīng)用劑量也尚有爭(zhēng)議。本研究通過(guò)回顧性分析，對(duì)單中心高齡房顫患者使用華法林或利伐沙班進(jìn)行抗凝治療的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為高齡房顫患者應(yīng)用抗凝藥物提供更多臨床依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""研究對(duì)象

收集2022年7月至2023年9月于廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院住院的高齡房顫患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥80歲；②臨床診斷為房顫；③服用利伐沙班或華法林治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出院后未服用利伐沙班或華法林；②臨床資料不完整。共納入236例房顫患者，根據(jù)患者治療用藥不同將其分為利伐沙班組（148例）和華法林組（88例）。本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：桂民醫(yī)倫審?fù)ㄗ帧?022〕23（2）號(hào)]。

1.2""方法

兩組患者均給予常規(guī)房顫治療，利伐沙班組給予利伐沙班（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203733，生產(chǎn)單位：江蘇中邦制藥有限公司，規(guī)格：10mg）治療，根據(jù)患者實(shí)際情況選擇劑量，87例使用低劑量（≤10mg/d），47例使用標(biāo)準(zhǔn)劑量（15mg/d），14例使用高劑量（≥20mg/d）。華法林組給予華法林（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123，生產(chǎn)單位：上海信宜藥廠有限公司，規(guī)格：2.5mg）2.5mg/d治療。本研究的安全性結(jié)果為出血事件，療效結(jié)果為血栓栓塞事件及全因死亡。血栓栓塞事件包括使用利伐沙班或華法林后新發(fā)的缺血性腦卒中和全身性栓塞。全身性栓塞是指通過(guò)影像檢查、手術(shù)或尸檢記錄的四肢或器官的急性血管閉塞。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)，組間比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸與多因素Cox回歸分析影響新發(fā)血栓、出血、全因死亡的潛在因素。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患者的基線特征比較

利伐沙班組患者使用抗血小板藥物比例、血小板計(jì)數(shù)均顯著高于華法林組，凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值均顯著低于華法林組（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2""兩組患者的終點(diǎn)事件發(fā)生情況

中位隨訪15個(gè)月，共發(fā)生全因死亡事件41例（17.4%），其中心源性死亡2例（0.85%），多器官功能衰竭及肺部感染死亡16例（6.8%），其他原因死亡23例（9.7%）；共發(fā)生出血事件7例（3.0%），消化道出血3例（1.3%），其他非致死性出血4例（1.7%）；共發(fā)生血栓事件3例（1.3%），其中深靜脈血栓形成2例（0.8%），一過(guò)性腦缺血1例（0.4%）。在校正混雜因素后，兩組患者的出血事件發(fā)生率、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3""風(fēng)險(xiǎn)因素分析

在校正性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、合并疾病、合并用藥等混雜因素后，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示合并使用非甾體抗炎藥、應(yīng)用低劑量（≤10mg/d）利伐沙班均是高齡心房顫動(dòng)患者死亡的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見(jiàn)表3。未發(fā)現(xiàn)新發(fā)血栓及出血事件風(fēng)險(xiǎn)因素（Pgt;0.05）。

3""討論

老年房顫患者由于基礎(chǔ)疾病多、心血管危險(xiǎn)因素多、合并用藥種類多，發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。高齡老年房顫患者可從有效抗凝治療中獲益[4]。新型口服抗凝藥作為一種低風(fēng)險(xiǎn)的抗凝策略在臨床應(yīng)用中的益處已獲得證實(shí)[5]。Dawwas等[6]研究顯示，與應(yīng)用華法林的患者相比，應(yīng)用利伐沙班的房顫患者發(fā)生全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較低。在全因死亡率方面，使用直接口服抗凝劑并不遜色于維生素K拮抗劑[7]。在出血事件上，與華法林相比，利伐沙班引發(fā)的出血事件發(fā)生率升高，尤其是胃腸道出血發(fā)生率，但危及生命的出血，如顱內(nèi)出血等顯著減少[8-10]。利伐沙班與華法林各有利弊，應(yīng)平衡高齡患者的栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇藥物及應(yīng)用劑量。

本研究顯示，在高齡房顫患者中，利伐沙班與華法林的總出血率、新發(fā)血栓率和全因死亡率并無(wú)差異。Patel等[11]研究顯示利伐沙班相比于華法林具有更好的安全性，與本研究結(jié)果不一致。分析原因：①本研究為單中心回顧性研究，資料較少；②可能存在未去除的混雜因素；③患者年齡大，合并基礎(chǔ)疾病多，身體功能、自身合并疾病影響抗凝效果與臨床結(jié)局。多因素Cox回歸分析顯示，合并使用非甾體抗炎藥、低劑量應(yīng)用利伐沙班（≤10mg/d）均是高齡患者死亡的危險(xiǎn)因素，但這可能與患者年齡高、合并疾病多有關(guān)。高齡人群可被視為虛弱人群。研究表明虛弱前期狀態(tài)和虛弱綜合征的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而成倍增加，房顫患者的虛弱患病率為4.4%～75.4%。在房顫患者中，虛弱與住院時(shí)間延長(zhǎng)、癥狀加重、卒中發(fā)生率和全因死亡率顯著相關(guān)[12]。此外，在針對(duì)虛弱人群房顫治療的研究中，新型口服抗凝藥的卒中/栓塞和出血發(fā)生率與華法林相似，這些趨勢(shì)在老年（≥75歲）非瓣膜性房顫患者中也是一致的[13]。另一項(xiàng)虛弱狀態(tài)房顫患者的研究表明，新型口服抗凝藥與華法林相比，出血事件和卒中/栓塞的累積發(fā)生率相似[14]。二者研究結(jié)果均與本研究結(jié)果相似。因此，在高齡房顫患者中，虛弱可能是影響臨床結(jié)局的重要混雜因素，在今后的研究中還需盡可能排除。

在本研究中，服用小劑量利伐沙班的患者多于服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者，通過(guò)減少劑量以降低高齡患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，這種做法在中國(guó)、日本及其他國(guó)家均存在[15-16]。對(duì)高齡患者而言，低劑量利伐沙班在有效性與安全性方面與標(biāo)準(zhǔn)劑量一致。彭琛等[17]在研究中解釋其原因：①高齡非瓣膜性房顫患者年齡偏大，代謝功能減退，因基礎(chǔ)疾病服用藥物種類多，出血風(fēng)險(xiǎn)較高；②隨著年齡增加，高齡非瓣膜性房顫患者的腎功能出現(xiàn)生理性減弱，利伐沙班清除率也隨之降低，患者體內(nèi)利伐沙班的血藥濃度仍維持在相對(duì)較高水平。值得注意的是，在日常實(shí)踐中，醫(yī)生在決定最佳抗凝治療時(shí)會(huì)權(quán)衡多種因素，考慮到患者自身情況較差或出血風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，醫(yī)生會(huì)給予低劑量利伐沙班。換言之，服用低劑量利伐沙班的患者可能本身的基礎(chǔ)情況較差，存在較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這可能是本研究中低劑量患者的全因死亡率較高的原因。

綜上，利伐沙班與華法林的有效性與安全性比較未見(jiàn)明顯差異，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況合理選擇藥物及劑量，進(jìn)而改善臨床結(jié)局。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–02）

（修回日期：2025–02–19）