完善回收溶劑質量管理體系 助推原料藥生產質量提升

現如今，環保與節能已成為時代主題，原料藥生產領域亦不例外。有機溶劑在原料藥生產中扮演著關鍵角色，其合理使用和回收利用至關重要。然而，當前原料藥生產中溶劑的使用仍存在諸多問題。一方面，環保壓力促使企業尋求更高效的溶劑利用方式；另一方面，保障藥品質量安全始終是不可逾越的紅線。

因此，深入研究原料藥生產中溶劑的回收利用及其質量風險意義重大。本研究旨在填補這一領域空白，為行業發展指明方向，推動原料藥生產可持續發展。

一、溶劑在原料藥生產中的作用

在制藥行業中，溶劑的作用尤為突出，尤其是溶劑在化學合成原料藥生產工藝中具有十分重要的作用，大多原料藥的合成都需要在某種特定的溶劑中進行，其用途一般有以下幾個方面：

使反應物充分反應：溶劑能夠為反應物提供了一個促使分子間更充分地接觸和反應均勻的混合環境。

促使目標分子的合成：因為不同溶劑的極性大小不同，可能會影響反應物的選擇性和相互結合的方向，通過選擇不同的溶劑，往往我們可以探索出能夠向著生成目標成分的方向進行的合適溶劑，從而減少副反應的發生。

萃取和析晶純化：在有機合成中，常利用溶劑對不同物質的溶解性差異來進行萃取，即利用溶劑的相似相容原理將目標產物從反應混合物中萃取出來，實現目標物質的分離，同理，一般會選擇合適的溶劑將使目標產物在一定條件下使結晶析出，從而使雜質分離達到純化結晶的目的。

提供反應溫度環境：還有一些原料藥在合成過程中需要溶劑作傳熱介質或在低溫體系中，溶劑可保持反應體系的低溫環境。

控制反應速率：在某些反應中，溶劑可用來稀釋反應物或產物，達到控制反應速率的作用，從而避免反應劇烈或產物濃度過高等問題。

二、溶劑在原料藥生產中的使用現狀

在有機合成中，常用的有機溶劑種類比較多，比如：甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等都在原料藥生產中被大量使用。不同的有機溶劑有不同的物理化學性質，因此適用于不同類型的合成反應和分離純化過程中，例如，甲醇和乙醇常用于溶解極性較大的化合物合成中；二氯甲烷和甲苯則對非極性或弱極性化合物有較好的溶解性，水也是作為一種廉價、無毒、易得的重要溶劑，在許多原料藥的生產過程中也起著十分重要的作用。

由于原料藥生產中溶劑的使用量大，其采購成本是一筆不小的開支，通過回收溶劑，原料藥生產企業可以減少新溶劑的使用量，從而降低生產成本，而且部分有機溶劑有揮發性和毒性，對環境和人體健康有極為不利的影響，因此，溶劑的回收和循環利用備受制藥企業的重視，回收溶劑不僅可以減少溶劑的排放和浪費，也可以降低生產成本，而且還可以減少廢液排放，降低環境污染風險，因此，溶劑回收可以在一定程度上實現節能減排，降低碳排放，符合可持續發展的要求。

目前，溶劑回收技術已經發展了多種工藝，比如蒸餾、精餾、膜分離、吸附等技術。這些技術都可以有效地回收和純化溶劑，使其能夠再次使用于原料藥生產中。例如，在一些大型制藥企業中，采用精餾技術對有機溶劑進行回收和循環利用，回收率能夠達到80%以上。

三、原料藥生產用溶劑回收利用的質量風險

雖然原料藥生產溶劑回收利用好處很多，但要滿足藥品的安全、有效、可及的基本屬性，溶劑回收又會存在一定的質量風險，筆者主要從以下幾個方面進行分析：

（一）雜質累積風險

溶劑在多次循環使用的過程中可能會因為原料藥生產過程中產生的副產物、反應殘留物或其他污染物而持續產生雜質，逐漸出現雜質積累的現象。這不僅會影響溶劑的純度，還會導致最終生產原料藥產品的質量下降[4]。

（二）化學穩定性風險

原料藥生產用溶劑在回收的過程中可能會伴隨加熱、冷卻以及其他形式的處理步驟，這些過程可能會影響到溶劑的化學穩定性，溶劑可能發生降解、聚合或其他化學變化，從而改變溶劑本身的物理化學性質，影響降低其作為溶劑的工作效能。

（三）微生物污染風險

原料藥生產中，對于溶劑回收系統原則上要求必須清潔、消毒徹底，達到一定的質量標準，但如果因各種原因，未能進行徹底的清潔和消毒，或者長期停產不利用回收系統設備，可能將會導致微生物的滋生和繁殖，進而引起微生物污染，這對于無菌生產工藝尤其危險，有甚者將可能導致生產的最終原料藥產品被污染而最終產品報廢。

（四）交叉污染風險

原料藥生產企業當使用同一套溶劑回收系統設備來處理不同種類、不同品種的原料藥生產用溶劑回收時，如果因各種主觀、客觀原因導致回收設備清洗不徹底，則回收利用于不同藥物之間可能會引起交叉污染的風險，這種污染不僅影響著產品的純度，更有甚者還可能帶來藥品安全性和有效性方面的風險隱患。

（五）物理特性變化風險

有機溶劑多次回收利用可能會導致溶劑的物理特性發生變化，如溶劑沸點、粘度等特性發生變化，這些變化可能會影響到后續的藥品生產工藝，導致生產工藝不穩定或者生產效率降低，進而影響生產品種質量。

（六）回收工藝控制風險

如果原料藥生產廠家對溶劑回收工藝參數設置不嚴、不當，如溫度、壓力、時間等參數控制不嚴、不當，回收過程中就會缺乏嚴格的控制措施，終究導致回收溶劑的質量不穩定，難以達到預期標準。

（七）操作失誤風險

原料藥生產用溶劑的回收在ICH Q7中指出，如果回收操作規程已被獲批，且回收的物料符合適用于預期用途的規范，則溶劑回收被認為是可接受的。同時，藥品質量質檢管理規范（GMP，2010修訂版）附錄2對物料和溶劑回收方面進行了要求，第三十八條：“（一）回收反應物、中間產品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經批準的回收操作規程，且回收的物料或產品符合與預定用途相適應的質量標準；（二）溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監測，確保回收的溶劑符合適當的質量標準，未回收的溶劑用于其他品種的，應當證明不會對產品質量有不利影響；（三）未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數據表明其對生產工藝的適用性；（四）回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用，應當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質。”由此可見，我國法規明確了溶劑是可以回收的，但批準的操作規程也是由操作人員執行的，回收操作過程中也會存在操作人員操作不當而引入操作誤差的可能性，比如錯誤的取樣方法、不規范、不嚴謹的檢測程序、沸程掌握不準等，這些都可能導致回收溶劑的質量無法得到有效的保障。

（八）監管合規風險

為了保證原料藥的質量，回收溶劑應該符合相應的法規和標準要求，如果原料藥生產企業小覷溶劑回收，降低其管理要求，或未進行相關驗證確定質量標準，導致未能遵循相關法規和標準（如GMP、中國藥典等），還有可能因未建立完善、有效的質量管理體系，可能會面臨挑戰相關法律法規的風險，最終導致生產企業停產停業整頓或者使其聲譽受損等。

四、建議及措施

為保證原料藥生產企業既能開展對有機溶劑的回收利用，又能有效地降低溶劑回收利用過程中可能引入的質量風險，確保最終生產產品的安全性和有效性，應注意做好以下幾個方面的工作：

（一）建立溶劑回收規程和記錄等體系文件

明確溶劑回收的目標，包括其回收率、純度、回收套用次數等；根據溶劑的特性和其生產工藝要求選擇適當的回收方法（如：蒸餾、萃取、過濾等）。然后根據回收方法，結合回收系統設備特性，制定詳細的涵蓋溫度、時間等參數的操作工藝規程，并建立可追溯的回收記錄，確保每批溶劑的回收都可追溯，每次回收的溶劑要進行質量檢驗，保證其質量符合預定標準要求。

（二）采用多種檢測手段，定期進行質量檢驗

1.要選擇適當的檢測方法對回收溶劑進行檢測，比如：可以利用高效液相色譜法（HPLC）檢測溶劑中的有機雜質含量，利用氣相色譜法（GC）檢測揮發性溶劑含量，質譜分析（MS）檢測未知雜質的結構和分子量信息，紅外光譜法（IR）確認溶劑的主要成分和識別可能存在的污染物，核磁共振光譜法（NMR）確定溶劑的分子化學結構并檢測其中的微量雜質，進一步明確回收溶劑的理化特性和雜質成分等，明確預定回收溶劑的質量標準。

2.建議原料藥生產企業先通過新購溶劑投產，生產確定生產批次，并對每批次所使用的溶劑單獨回收進行檢驗，再使用回收溶劑進行生產，將兩種溶劑生產的產品進行穩定性考察來對比檢測數據，確定回收溶劑的質量標準，并進行相關檢驗方法的方法驗證。

3.建立合理的取樣操作規程，并根據穩定性考察和雜質含量影響確定回收使用的次數和溶劑存儲的有效性。取樣操作規程要明確取樣的目的、原則和方法，確保取樣的代表性和準確性；并制定好穩定性考察方案，定期進行樣品檢測，分析回收溶劑的物理性質和化學性質的指標來判斷其質量變化情況，以評估回收溶劑的穩定性，最終確定其在不同條件下的保存期限和使用要求。另外，雜質含量對回收溶劑的質量也有十分重要的影響，因此，在穩定性考察時，雜質含量的考察必不可少，通過測定雜質含量可以分析雜質來源和變化趨勢，可以最終確定回收溶劑的使用次數。當然，溶劑存儲的有效性也是要關注的重點，應選擇合適的溶劑存儲容器和存儲條件，以防止溶劑揮發、變質或受到污染。

（三）加強設備維護，定期進行消毒處理

加強生產設備的維護保養是確保生產質量的關鍵所在，回收設備系統也要始終保持清潔無污染，及時對設備進行維保可以及時發現并處理潛在風險，防止因設備故障而導致污染物的產生。同時，嚴格按照制定的操作規程標準，使用經驗證過得消毒劑和消毒技術定期對回收設備進行深度消毒處理，確保消毒的徹底性和有效性，為溶劑回收的順利進行提供有力保障。

（四）反復培訓員工，確保操作規范

企業應當通過專業的講解、實際案例分析以及現場演示等多種方式對員工進行專業培訓，提高對于溶劑回收重要性的深刻認識。并為保障溶劑回收操作時，操作人員能嚴格遵循操作規程，從溶劑的收集、處理到回收利用的各個環節，應當通過反復的培訓和考核，確保都成為溶劑回收工作的行家里手，為企業的溶劑回收提供前提保障。

（五）完善質量管理體系，確保有效可控

從溶劑的來源確定、采購領用、溶劑回收、工藝確定、設備運行狀態、中間取樣質控、到最后的檢測、運輸儲存等每個環節都制定明確的質量標準和操作規程，形成一套完整可追溯的質量管理體系；企業應當隨之配備能夠滿足檢測需求的檢測儀器和檢測方法，定期對回收的溶劑進行檢測，確保其各項指標符合要求。同時，加強對溶劑回收利用過程中的風險評估和控制，及時發現并解決可能出現的質量問題。

（六）定期風險評估，及時調整管理措施

企業質量管理部門應當運用科學的風險評估方法對溶劑回收利用的各個環節進行分析和評估，從原料的采購、儲存，到溶劑回收的工藝過程、設備運行，再到回收后溶劑的質量檢測和儲存使用等方面，及時排查潛在的風險點。針對不同的風險點，制定應對策略，從人員培訓、設備升級、工藝改進、管理制度完善等多個方面入手，采取切實有效的措施加以防范和控制，保障溶劑回收利用的安全、穩定。

總之，在所有的原料藥生產企業生產化學合成原料藥的過程中，不可避免地會面臨使用回收溶劑問題，所以，需要藥企根據ICH、WHO、FDA、GMP對溶劑回收的法規和要求建立有機溶劑回收使用的操作規程和詳細科學的質量標準，并完善質量管理體系，選擇適合的回收方式和設備，做好回收過程中的控制和監測。未來回收溶劑將朝著綠色可持續、智能化自動化、協同創新拓展及高值化利用方向發展，以契合環保需求，提升經濟效益與資源利用率，推動行業進步，確保回收溶劑的質量符合使用標準后再套用。

【基金項目】甘肅省藥品監督管理局藥品監管科學研究

【項目名稱】基于甘肅省藥品監管PIC/S體系建設背景下的非無菌原料藥生產質量風險檢查要點的研究

【項目編號】2024GSMPA058