糖尿病視網(wǎng)膜病變病人血清STAT1和NQO1水平與視力損傷程度的關(guān)系

［摘要］目的探究糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）病人血清轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）、醌氧化還原酶1（NQO1）水平與視力損傷程度的關(guān)系。方法選取2019年1月—2023年1月我院收治的2型糖尿病病人122例，根據(jù)是否發(fā)生DR分為未發(fā)生DR組（NDR組，62例）和發(fā)生DR組（DR組，60例）。分析DR病人血清STAT1和NQO1表達水平與視力損傷程度的關(guān)系。結(jié)果與NDR組相比，DR組病程、餐后2 h血糖、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、肌酐、腎小球濾過率顯著升高（t=2.824～14.629，P＜0.05），血清中STAT1水平顯著升高（t=7.443，P＜0.05），NQO1水平顯著降低（t=7.648，P＜0.05），視力損傷程度升高（Z=71.133，P＜0.05）。DR病人血清STAT1和NQO1水平呈負相關(guān)關(guān)系（r=-0.452，P＜0.001），STAT1水平與視力損傷嚴重程度呈正相關(guān)（r=0.621，P＜0.05），NQO1水平與視力損傷嚴重程度呈負相關(guān)（r=-0.584，P＜0.05）。由STAT1和NQO1構(gòu)建的聯(lián)合診斷模型診斷DR發(fā)生的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.940（95%置信區(qū)間=0.898～0.981），高于STAT1和NQO1單獨診斷的AUC（Z=5.625、6.043，P＜0.05）。結(jié)論DR病人血清中STAT1高表達，NQO1低表達，且均與視力損傷嚴重程度有關(guān)，二者聯(lián)合檢測能夠提高對DR的診斷價值。

［關(guān)鍵詞］糖尿病視網(wǎng)膜病變；STAT1轉(zhuǎn)錄因子；氧化還原酶；視覺，雙眼［中圖分類號］R587.26

［文獻標志碼］A［文章編號］20965532（2025）01006904" " doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.022[HT]

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.r.20250320.1906.002;2025032116：22：40

[Abstract]Objective To investigate the correlation of the levels of serum activator of transcription factor 1 （STAT1） and quinone oxidoreductase 1 （NQO1） with the severity of visual impairment in patients with diabetic retinopathy （DR）."MethodsA total of 122 patients with type 2 diabetes who were admitted to our hospital from January 2019 to January 2023 were enrolled， and according to the presence or absence of DR， they were divided into nonDR group （NDR group with 62 patients） and DR group with 60 patients. The correlation between the expression levels of serum STAT1 and NQO1 and the severity of visual impairment in patients with DR was analyzed."Results Compared with the NDR group， the DR group had significant increases in the course of disease， 2hour postprandial plasma glucose， fasting blood glucose， triglyceride， total cholesterol， creatinine， and glomerular filtration rate （t=2.824-14.629，Plt;0.05）， a significant increase in the serum level of STAT1 （t=7.443，Plt;0.05）， a significant reduction in the level of NQO1 （t=7.648，Plt;0.05）， and a significant increase in the severity of visual impairment （Z=71.133，Plt;0.05）. For the patients with DR， the expression level of serum STAT1 was negatively correlated with that of NQO1 （r=-0.452，Plt;0.001）， and the level of STAT1 was positively correlated with the severity of visual impairment （r=0.621，Plt;0.05）， while the level of NQO1 was negatively correlated with the severity of visual impairment （r=-0.584，Plt;0.05）. The combined diagnostic model established based on STAT1 and NQO1 had an area under the receiver operating characteristic curve （AUC） of 0.940 （95% CI=0.898-0.981） in the diagnosis of DR， which was higher than the AUC of STAT1 and NQO1 alone （Z=5.625，6.043，Plt;0.05）."Conclusion There is a high expression level of serum STAT1 and a low expression level of NQO1 in patients with DR， and both STAT1 and NQO1 are correlated with the severity of visual impairment. Combined measurement of STAT1 and NQO1 has a higher value in the diagnosis of DR.

糖尿病是一種胰島素缺乏或抵抗相關(guān)的以高血糖為特征的疾病，而糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病的一種慢性并發(fā)癥，也是老年糖尿病病人失明的主要原因[1]。研究表明，有4%的糖尿病病人存在DR[2]。既往的研究指出，DR發(fā)生的危險因素包括糖尿病持續(xù)時間、血糖水平控制不佳、高血壓和肥胖等[3]。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與病人血清轉(zhuǎn)錄激活因子 1（STAT1）的激活是由高葡萄糖條件下包括腫瘤壞死因子α在內(nèi)的炎性細胞因子的產(chǎn)生增加介導(dǎo)的[4]。醌氧化還原酶1（NQO1）作為排毒代謝中的重要酶，可作為超氧化物清除劑的活性物，在改善氧化應(yīng)激方面起直接作用[5]。但目前關(guān)于STAT1和NQO1在DR中的研究甚少。本研究探討STAT1和NQO1在DR病人血清中的表達水平變化，及其與視力損傷程度的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2019年1月—2023年1月我院收治的2型糖尿病病人122例。納入標準：①2型糖尿病診斷符合文獻[6]的標準，DR診斷符合文獻[7]的標準；②均為雙眼病變。排除標準：①非糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變；②合并白內(nèi)障、青光眼以及其他眼部疾??；③合并心血管疾病；④合并惡性腫瘤；⑤合并血液性疾病。根據(jù)是否發(fā)生DR將病人分為未發(fā)生DR組（NDR組，62例）和發(fā)生DR組（DR組，60例）。NDR組年齡52～68歲，DR組年齡53～68歲。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核和批準，所有病人均自愿簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1資料收集收集所有研究對象的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2hBG）、空腹血糖（FBG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、肌酐（Scr）、腎小球濾過率（eGFR）等指標。

1.2.2血清STAT1和NQO1水平檢測對所有研究對象于入院次日清晨采集空腹靜脈血10 mL，以4 500 r/min速度離心20 min，取其上清液放置于-20 ℃冰箱內(nèi)待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清中STAT1和NQO1水平，試劑盒貨號分別為EH3823（購自于武漢菲恩生物科技有限公司）和ml038097（購自于酶聯(lián)生物科技有限公司），應(yīng)用酶標儀（型號：DR200BC，購自于上海逍鵬生物科技有限公司）檢測在450 nm波長下的吸光度值，繪制回歸曲線并計算二者表達水平。實驗嚴格遵循試劑盒使用說明書進行，重復(fù)3遍。

1.2.3視力損傷嚴重程度的評估標準本研究采用散瞳眼底檢查法對視力損傷程度進行評估，眼底有1個微動脈瘤為輕度損傷，2個微動脈瘤為中度損傷，＞2個靜脈串珠樣改變或者視網(wǎng)膜微血管異常為重度損傷[8]。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以[AKx-D]±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗和單因素方差分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。組間等級資料比較采用MannWhitney U檢驗。采用Pearson法分析DR病人血清STAT1和NQO1表達水平相關(guān)性；采用Spearman法分析血清STAT1和NQO1水平與視力損傷嚴重程度的相關(guān)性。使用靈敏度、特異度和受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分析血清STAT1和NQO1水平對DR的診斷價值。血清STAT1和NQO1聯(lián)合診斷DR的發(fā)生采用Logistic回歸模型。以P＜0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1兩組病人的一般資料比較

與NDR組相比，DR組病程長，2hBG、FBG、TG、TC、Scr和eGFR水平顯著升高（t=2.824～14.629，P＜0.05）。見表1。

2.2兩組病人血清STAT1和NQO1水平比較

與NDR組相比，DR組血清中STAT1水平顯著升高（t=7.443，P＜0.05），NQO1水平顯著降低（t=7.648，P＜0.05）。見表2。

2.3兩組病人視力損傷程度比較

與NDR組相比，DR組的視力損傷程度升高（Z=71.133，P＜0.05）。見表3。

2.4血清STAT1和NQO1水平與DR視力損傷嚴重程度的相關(guān)性

DR病人血清STAT1和NQO1水平呈負相關(guān)關(guān)系（r=-0.452，P＜0.001）。視力損傷嚴重程度與血清STAT1水平呈正相關(guān)（r=0.621，P＜0.05），與NQO1水平呈負相關(guān)（r=-0.584，P＜0.05）。

2.5不同視力損傷程度DR病人血清STAT1和NQO1水平比較

不同視力損傷程度DR病人血清STAT1和NQO1水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.012、25.332，P＜0.05）。與輕度相比，中度和重度視力損傷DR病人血清STAT1水平顯著升高（P＜0.05），血清NQO1水平顯著降低（P＜0.05）；與中度相比，重度視力損傷DR病人血清NQO1水平顯著降低（P＜0.05）。見表4。

2.6血清STAT1和NQO1水平對DR的診斷價值分析

血清STAT1水平診斷DR發(fā)生的靈敏度為75.00%，特異度為79.00%，截斷值為16.617 μg/L，AUC為0.849（95%置信區(qū)間=0.784～0.915）；血清NQO1水平診斷DR的靈敏度為70.00%，特異度為69.40%，截斷值為7.616 μg/L，AUC為0.780（95%置信區(qū)間=0.701～0.860）；由二者構(gòu)建的Logistic聯(lián)合診斷模型診斷DR的靈敏度為90.00%，特異度為55.50%，AUC為0.940（95%置信區(qū)間=0.898～0.981），高于STAT1和NQO1單獨診斷的AUC（Z=5.625、6.043，P＜0.05）。見圖1。

3討論

DR是糖尿病病人常見的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)生原因主要與長期高血糖導(dǎo)致的視網(wǎng)膜微血管損傷有關(guān)[9]?，F(xiàn)今診斷DR的主要方法包括眼底檢查、熒光素血管造影和光學(xué)相干斷層掃描。眼底檢查依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗，可能遺漏早期病變；熒光素血管造影雖能詳細顯示血管情況，但為有創(chuàng)性檢查，且對病人有潛在的過敏風險；光學(xué)相干斷層掃描雖能提供高分辨率的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)圖像，但無法全面反映視網(wǎng)膜功能狀態(tài)[10]。因此，尋找無創(chuàng)且能反映視網(wǎng)膜功能狀態(tài)變化的診斷方法顯得尤為重要。血清指標因其簡便、無創(chuàng)的特點，成為研究的熱點。血清STAT1和NQO1水平與DR的嚴重程度密切相關(guān)，它們分別參與了炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激過程。通過檢測血清中這些指標的水平，可以間接評估視網(wǎng)膜的炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而預(yù)測DR的視力損傷程度。因此，血清STAT1和NQO1水平有望成為一種新的、簡便的DR診斷和預(yù)后評估工具。

STAT是一種細胞質(zhì)蛋白，與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)錄[11]。本文結(jié)果顯示，DR組血清中STAT1水平高于NDR組，提示STAT1參與了DR發(fā)生，可能與其調(diào)控FoxO1表達影響活性氧產(chǎn)生及細胞凋亡有關(guān)。STAT1的激活可能通過促進炎癥細胞因子的表達，如腫瘤壞死因子α和白細胞介素6，從而加劇視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)。此外，STAT1還可能通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達，促進新生血管的形成，進一步加重視網(wǎng)膜病變[12]。NQO1轉(zhuǎn)基因可增強葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性和脂質(zhì)供應(yīng)過剩管理，而不會改變身體成分、食物攝入量和整體代謝靈活性[13]。有研究表明，NQO1與2型糖尿病病人冠心病的發(fā)生有關(guān)，人參皂苷能夠通過促進NQO1的表達，抑制造成內(nèi)皮細胞損傷的氧化應(yīng)激反應(yīng)[14]。本研究結(jié)果顯示，DR組血清中NQO1水平顯著降低，表明NQO1的水平變化能夠反映DR的發(fā)生，推測NQO1可能是通過影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性及氧化應(yīng)激反應(yīng)來參與DR的發(fā)生[1516]。

本文結(jié)果顯示，DR病人血清STAT1和NQO1表達水平呈負相關(guān)關(guān)系，表明二者共同參與DR的發(fā)生過程。二者聯(lián)合診斷DR發(fā)生的AUC顯著高于血清STAT1和NQO1單獨診斷的AUC，表明二者聯(lián)合的診斷效能高于單一指標的診斷效能。DR病人的視力損傷程度高，影響病人的視力健康。本文相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清STAT1水平與視力損傷嚴重程度呈正相關(guān)，血清NQO1水平與視力損傷嚴重程度呈負相關(guān)，與輕度相比較，中度和重度DR病人血清中STAT1水平顯著升高，NQO1水平則顯著降低，提示血清STAT1和NQO1可能成為評估DR嚴重程度的生物標志物。針對STAT1和NQO1的干預(yù)措施，例如使用STAT1抑制劑或者NQO1激活劑，可能成為治療DR的新策略，通過調(diào)節(jié)這兩種分子的活性，有望減輕炎癥和氧化應(yīng)激，從而延緩或逆轉(zhuǎn)DR的進展。

綜上所述，DR病人血清中STAT1呈高表達，NQO1呈低表達，二者與視力損傷嚴重程度有關(guān)，二者聯(lián)合檢測能夠提高對DR的診斷價值。

［參考文獻］

[1]張迪，顧厲，伊正輝，等. 血清25羥維生素D3與糖尿病前期人群臨床特征的相關(guān)性研究[J]. 營養(yǎng)學(xué)報， 2022，44（4）：410412.

[2]夏雪影，晏理紅，鄒帥，等. 2型糖尿病患者尿微量白蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究[J]. 心理醫(yī)生， 2018，24（22）：108109.

[3]吳廣飛，劉俊茹，劉波，等. 老年人2型糖尿病合并COPD患者營養(yǎng)障礙風險及影響因素分析[J]. 實用預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2022，29（6）：717720.

[4]湯慶麗，沈燁宇，徐婉文，等. 血糖控制達標2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響因素[J]. 國際眼科雜志， 2021，21（11）：19521956.

[5]向清平，李菲，陳娟，等. 血清β2GPⅠ、Copeptin水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視力殘疾的關(guān)系[J]. 山東醫(yī)藥， 2021，61（25）：1013.

[6]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會代謝綜合征研究協(xié)作組. 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議[J]. 中國糖尿病雜志， 2004，12（3）：156161.

[7]中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組. 我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）[J]. 中華眼科雜志， 2014，50（11）：851865.

[8]王健，陳松，何廣輝，等. 無明顯糖尿病視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者黃斑區(qū)微血管改變的光相干斷層掃描血管成像觀察[J]. 中華眼底病雜志， 2017，33（1）：1518.

[9]楊濤，柴盼盼，何啟紅，等. 黃芩苷對高糖誘導(dǎo)的人晶狀體上皮細胞凋亡和氧化應(yīng)激的影響及其可能機制[J]. 眼科新進展， 2021，41（5）：422427.

[10]徐由財，丁文俊，陳思，等. Nrf2在黃芩素抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌細胞凋亡中的作用[J]. 中成藥， 2022，44（5）：14341440.

[11]郝雨知，蔡嘯，金一峰，等. 基于JAK2/STAT1信號通路探討骨橋蛋白緩解高血糖大鼠腦出血后炎癥反應(yīng)機制[J]. 卒中與神經(jīng)疾病， 2021，28（6）：622630.

[12]譚文敏，黃芬，李國雄，等. 急性淋巴細胞白血病患兒miR146a和STAT1表達水平與臨床特征相關(guān)性分析[J]. 中國實驗血液學(xué)雜志， 2020，28（3）：821827.

[13]谷存洋，張怡晗，劉淑霞，等. STAT1的SUMO4修飾在高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞上皮間葉性轉(zhuǎn)化中的作用[J]. 臨床與實驗病理學(xué)雜志， 2021，37（2）：177181.

[14]王瑞，羅向霞，胡婷婷，等. MiR126在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制及診療應(yīng)用中的作用研究進展[J]. 中華眼底病雜志， 2021，37（11）：906910.

[15]ZHANG H Y， GUAN R J， ZHANG Z L， et al. LncRNA Nqo1AS1 attenuates cigarette smokeinduced oxidative stress by upregulating its natural antisense transcript Nqo1[J]. "Frontiers in Pharmacology， 2021，12（24）：729062.

[16]萬光明，薛瑢. 從視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激與微血管改變談糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制和防治策略[J]. 眼科新進展， 2022，42（7）：505509.

（本文編輯周曉彬）

［收稿日期］20240304;［修訂日期］20240928

［基金項目］常熟市衛(wèi)生健康委員會科技計劃項目（csws201914）；安徽省重點研究與開發(fā)計劃項目（202104j07020051）

［第一作者］吳衛(wèi)明（1973），男，主任中醫(yī)師。

［通信作者］陳正方（1978），男，主任醫(yī)師。Email：czf4419@suda.edu.cn。