胡黃連苷Ⅱ?qū)xLDL誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞損傷影響

［摘要］目的探討胡黃連苷Ⅱ（PⅡ）對氧化低密度脂蛋白（oxLDL）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞損傷的影響及其機制。方法將EVC304細胞分為對照組，oxLDL組，PⅡ低、中、高劑量組，mimicNC組，miR1013p mimic組。采用雙熒光素酶報告基因?qū)嶒烌炞CmiR1013p和基質(zhì)金屬蛋白酶15（[STBX]MMP15）的關(guān)系；實時熒光定量PCR（qRTPCR）檢測細胞中miR1013p表達；MTT法、劃痕實驗、Transwell小室和流式細胞儀分別檢測細胞增殖、遷移、侵襲和凋亡；ELISA試劑盒檢測細胞中白細胞介素6（IL6）、白細胞介素1β（IL1β）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）水平；蛋白免疫印跡法（Western blot）檢測細胞中增殖細胞核抗原（PCNA）、B淋巴細胞瘤2（Bcl2）、Bcl2相關(guān)X蛋白（Bax）及MMP15蛋白的表達水平。結(jié)果MMP15為miR1013p靶基因。與對照組比較，oxLDL組miR1013p、IL6、IL1β、TNFα、MDA、Bax表達水平以及細胞凋亡率、LDH釋放率均顯著升高（F=100.7～526.1，Plt;0.05），細胞增殖能力、劃痕愈合率、細胞侵襲數(shù)目、GSHPx活性以及PCNA、Bcl2、MMP15蛋白表達水平顯著降低（F=93.0～260.6，Plt;0.05）。與oxLDL組比較，PⅡ低、中、高劑量組miR1013p、IL6、IL1β、TNFα、MDA、Bax表達水平以及細胞凋亡率、LDH釋放率均顯著降低（Plt;0.05），細胞增殖能力、劃痕愈合率、細胞侵襲數(shù)目、GSHPx活性以及PCNA、Bcl2、MMP15蛋白表達水平顯著升高（Plt;0.05）。上調(diào)miR1013p的表達可減弱PⅡ?qū)xLDL誘導(dǎo)的EVC304細胞增殖、遷移、侵襲的促進作用以及對凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的抑制作用（Plt;0.05）。結(jié)論PⅡ可能通過調(diào)控miR1013p/MMP15軸減輕oxLDL誘導(dǎo)的EVC304細胞損傷。

［關(guān)鍵詞］胡黃連苷Ⅱ；內(nèi)皮，血管；動脈粥樣硬化；氧化性應(yīng)激；炎癥；脂蛋白類，LDL［中圖分類號］R285.5;R543.5

［文獻標志碼］A［文章編號］20965532（2025）01007306" " doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.030[HT]

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250327.1026.001;2025032712：58：17

[Abstract]"Objective To investigate the effects of picroside Ⅱ （PⅡ） on vascular endothelial cell injury induced by oxidized low density lipoprotein （oxLDL） and its mechanism of action."Methods EVC304 cells were divided into control group， oxLDL group， low， medium， and highdose PⅡ groups， mimicNC group， and miR1013p mimic group. The relationship between miR1013p and the matrix metallopeptidase 15 （[STBX]MMP15） gene was verified by dualluciferase reporter assay. The expression of miR1013p in cells was determined by quantitative realtime PCR. Cell proliferation， migration， invasion， and apoptosis were measured by MTT assay， scratch assay， Transwell chamber assay， and flow cytometry， respectively. Enzymelinked immunosorbent assay kits were used to determine the levels of interleukin6 （IL6）， IL1β， tumor necrosis factorα （TNFα）， malondialdehyde （MDA）， and glutathione peroxidase （GSHPx） in cells and the release rate of lactate dehydrogenase （LDH）. Western blot was used to measure the protein expression of proliferating cell nuclear antigen （PCNA）， Bcell lymphoma2 （Bcl2）， Bcl2 associated X protein （Bax）， and MMP15."Results [STBX]MMP15 was the target gene of miR1013p. Compared with the control group， the expression level of miR1013p， apoptosis rate， IL6， IL1β， TNFα， the levels of LDH release， MDA levels， and Bax protein expression in the oxLDL group were significantly increased （F=100.7-526.1，Plt;0.05）， while the A value of cell proliferation， scratch healing rate， invasion number， GSHPx activity， PCNA， Bcl2， and MMP15 protein expression levels were significantly reduced （F=93.0-260.6，Plt;0.05）. Compared with the oxLDL group， the expression level of miR1013p， apoptosis rate， IL6， IL1β， TNFα， the levels of LDH release rate， MDA levels， and Bax protein expression in the low， medium， and high dose groups of PⅡ were significantly reduced （Plt;0.05）， while the A value of cell proliferation， scratch healing rate， invasion number， GSHPx activity， PCNA， Bcl2， and MMP15 protein expression levels were significantly increased （Plt;0.05）. Upregulation of miR1013p expression can weaken the promoting effect of PⅡ on oxLDL induced proliferation， migration， invasion of EVC304 cells， as well as its inhibitory effect on apoptosis， oxidative stress， and inflammatory response （Plt;0.05）."Conclusion PⅡ may alleviate oxLDLinduced EVC304 cell injury by regulating the miR1013p/MMP15 axis.

動脈粥樣硬化（AS）是以慢性炎癥為特征的動脈血管病變，是心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，其中血管內(nèi)皮功能障礙已經(jīng)被證實是AS發(fā)病的關(guān)鍵因素，改善內(nèi)皮功能有助于抑制粥樣斑塊的發(fā)生和發(fā)展[12]。因此，探索血管內(nèi)皮損傷機制對開發(fā)治療AS的新藥至關(guān)重要。胡黃連苷Ⅱ（PⅡ）具有抗炎、抗氧化、保護神經(jīng)等多種生理活性[35]，可通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激和細胞凋亡來減輕高同型半胱氨酸血癥誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷[68]。 微小RNA（miRNA）可調(diào)節(jié)皮內(nèi)功能，其中miR1013p在AS小鼠主動脈中高表達，下調(diào)其表達可能有助于緩解AS病變[9]。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）參與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、粥樣斑塊的形成和破裂等病理過程[1012]。本研究通過在線生物信息學(xué)網(wǎng)站（Starbase）對miR1013p的靶基因進行預(yù)測，結(jié)果顯示，miR1013p可與基質(zhì)金屬蛋白酶15（[STBX]MMP15）靶向結(jié)合，但PⅡ通過調(diào)節(jié)miR1013p/MMP15軸對氧化低密度脂蛋白（oxLDL）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的影響尚不清楚。因此，本研究旨在探討PⅡ?qū)xLDL誘導(dǎo)的EVC304細胞損傷的影響及其作用機制，以期為臨床治療AS提供參考。

1材料和方法

1.1實驗材料

EVC304細胞購于美國ATCC。PⅡ（上海廣銳生物科技有限公司）；oxLDL（北京索萊寶科技有限公司）；細胞轉(zhuǎn)染試劑盒（北京伊塔科技有限公司）；白細胞介素6（IL6）、白細胞介素1β（IL1β）、腫瘤壞死因子α（TNFα）ELISA試劑盒（武漢伊萊瑞特科技有限公司）；丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）（上海一研生物科技有限公司）；乳酸脫氫酶（LDH）試劑盒（上海羽哚科技有限公司）；兔源一抗增殖細胞核抗原（PCNA）、B淋巴細胞瘤2（Bcl2）、Bcl2相關(guān)X蛋白（Bax）、MMP15、GAPDH以及HRP標記的羊抗兔二抗（美國Abcam公司）。

1.2實驗方法

1.2.1oxLDL誘導(dǎo)與分組將細胞分為對照組（A組）、oxLDL組（B組）、PⅡ低劑量組（C組）、PⅡ中劑量組（D組）、PⅡ高劑量組（E組）、mimicNC組（F組）和miR1013p mimic組（G組）。除A組外，其余各組均應(yīng)用100 mg/L的oxLDL干預(yù)24 h[13]。F組和G組轉(zhuǎn)染后，使用200 mg/L的PⅡ干預(yù)48 h；C、D、E組分別用50、100、200 mg/L的PⅡ干預(yù)48 h[6]。

1.2.2雙熒光素酶報告基因?qū)嶒烌炞CmiR1013p和[STBX]MMP15的關(guān)系分別構(gòu)建[STBX]MMP15野生型質(zhì)粒和突變型質(zhì)粒（[STBX]MMP15WT，[STBX]MMP15MUT），將[STBX]MMP15WT和[STBX]MMP15MUT分別與mimicNC或者miR1013p mimic共轉(zhuǎn)染至EVC304細胞，48 h后用熒光酶標儀檢測熒光素酶活性，并計算螢火蟲熒光素酶和海腎熒光素酶活性比值。

1.2.3實時熒光定量PCR（qRTPCR）檢測miR1013p表達

使用Trizol試劑提取細胞的總RNA，反轉(zhuǎn)錄后以cDNA為模板配制20 μL的qRTPCR反應(yīng)體系（含上、下游引物各1 μL，cDNA 1 μL，SYBR Green PCR Master Mix 10 μL，RNase Free H2O 8 μL）。以[STBX]U6作為內(nèi)參照。反應(yīng)條件如下：95 ℃、3 min，95 ℃、15 s，59 ℃、30 s，72 ℃、30 s，運行40個循環(huán)。應(yīng)用2-△△CT方法計算各組血管內(nèi)皮細胞中miR1013p的相對表達量。PCR所用引物及其序列見表1。

1.2.4MTT法檢測細胞增殖能力各組細胞在96孔板中接種，密度為每孔1×104個細胞，共設(shè)6個復(fù)孔。隨后進行常規(guī)培養(yǎng)，培養(yǎng)24、48、72 h后每孔加入20 μL的MTT溶液。培養(yǎng)4 h再加入150 μL二甲基亞砜，在酶標儀上于490 nm波長處檢測各孔的吸光度值。

1.2.5劃痕實驗檢測細胞遷移能力各組細胞接種在6孔細胞培養(yǎng)板上，密度為每孔5×105個細胞。在每個孔上均勻劃直線，置常規(guī)條件下培養(yǎng)。在光鏡下觀察并記錄細胞在0、24 h的細胞劃痕寬度，計算劃痕愈合率。

1.2.6Transwell小室法檢測細胞侵襲能力Matrigel基質(zhì)膠放4 ℃過夜融化后稀釋包被Transwell小室上室，成膠后，以無血清的培養(yǎng)基封閉30 min。在Transwell小室上室和下室中分別加入200 μL各組EVC304細胞懸液、600 μL的RPMI 1640培養(yǎng)液，常規(guī)培養(yǎng)24 h后，甲醇固定30 min，1 g/L結(jié)晶紫染色20 min，計數(shù)侵襲細胞數(shù)。

1.2.7流式細胞儀檢測細胞凋亡收集細胞，用預(yù)冷過的PBS沖洗2次，加入100 μL的1×結(jié)合緩沖液進行重懸，加入5 μL的Annexin VFITC和PI染液，充分混勻。在室溫下遮光染色15 min，上流式細胞儀檢測細胞凋亡。

1.2.8ELISA方法檢測炎性因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物水平將各組細胞制成勻漿后嚴格按照試劑盒說明書檢測上清中的IL6、ILβ、TNFα、LDH、MDA、GSHPx水平。

1.2.9Western blot檢測PCNA、Bax、MMP15和Bcl2蛋白表達利用RIPA裂解緩沖液提取細胞總蛋白，對蛋白進行定量、電泳分離。轉(zhuǎn)PVDF膜后室溫封閉2 h，加PCNA（1∶1 000）、Bax（1∶1 000）、MMP15（1∶2 000）、Bcl2（1∶2 000）、GAPDH（1∶1 000）一抗4 ℃孵育過夜，加入二抗（1∶2 000） 37 ℃孵育90 min。用Image J軟件分析計算各蛋白的相對表達水平。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

實驗數(shù)據(jù)用Graphpad Prism 9.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以[AKx-D]±s形式表示，多組間比較采用單因素方差分析；各組不同時間細胞增殖吸光度值比較采用重復(fù)測量方差分析，組間兩兩比較采用LSDt檢驗。以Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1miR1013p和[STBX]MMP15靶向關(guān)系

本研究使用Starbase網(wǎng)站預(yù)測miR1013p和[STBX]MMP15的結(jié)合位點。[STBX]MMP15基因與miR1013p序列間存在特異結(jié)合區(qū)域（圖1），[STBX]MMP15是miR1013p的靶基因。

2.2PⅡ?qū)iR1013p表達及細胞增殖能力影響

與A組比較，B組miR1013p表達水平顯著升高（F=138.8，Plt;0.05），細胞增殖的吸光度值顯著降低（F=100.5～130.9，Plt;0.05）；與B組比較，C、D、E組miR1013p的表達水平顯著降低（Plt;0.05），細胞增殖的吸光度值顯著升高（Plt;0.05）；與F組比較，G組miR1013p的表達水平顯著升高（Plt;0.05），細胞增殖的吸光度值顯著降低（Plt;0.05）。見表2。

2.3PⅡ?qū)毎w移與侵襲、凋亡能力的影響

與A組比較，B組細胞劃痕愈合率、侵襲數(shù)目均顯著降低（F=173.2、213.5，Plt;0.05），凋亡率顯著升高（F=388.2，Plt;0.05）；與B組比較，C、D、E組細胞劃痕愈合率、侵襲數(shù)目均顯著升高（Plt;0.05），凋亡率顯著降低（Plt;0.05）；與F組比較，G組細胞劃痕愈合率、侵襲數(shù)目顯著降低（Plt;0.05），凋亡率顯著升高（Plt;0.05）。見表3。

2.4PⅡ?qū)L6、ILβ、TNFα水平的影響

與A組比較，B組IL6、IL1β、TNFα水平顯著升高（F=100.7～168.8，Plt;0.05）；與B組比較，C、D、E組IL6、IL1β、TNFα水平顯著降低（Plt;0.05）；與F組比較，G組IL6、IL1β、TNFα水平顯著升高（Plt;0.05）。見表3。

2.5PⅡ?qū)ρ軆?nèi)皮細胞中LDH、MDA、GSHPx含量的影響

與A組比較，B組GSHPx活性顯著降低（F=93.0，Plt;0.05），LDH釋放率與MDA水平顯著升高（F=176.6、526.1，Plt;0.05）；與B組比較，C、D、E組GSHPx活性顯著增強（Plt;0.05），LDH釋放率與 MDA 水平顯著降低（Plt;0.05）;與 F組比較，G 組 GSH-Px活性顯著降低（Plt;0.05），LDH 釋放率與 MDA 水平顯著升高（Plt;0.05）。見表4。

2.6PⅡ?qū)CNA、Bax、Bcl2、MMP15蛋白表達的影響

與A組比較，B組PCNA、Bcl2、MMP15蛋白表達水平顯著降低（F=129.2～260.6，Plt;0.05），Bax蛋白表達水平顯著升高（F=225.5，Plt;0.05）；與B組比較，C、D、E組PCNA、Bcl2、MMP15蛋白表達水平顯著升高（Plt;0.05），Bax蛋白表達水平顯著降低（Plt;0.05）；與F組比較，G組PCNA、Bcl2、MMP15蛋白表達水平顯著降低（Plt;0.05），Bax蛋白表達水平顯著升高（Plt;0.05）。見圖2、表5。

3討論

由oxLDL所引發(fā)的氧化應(yīng)激、炎癥及內(nèi)皮細胞損傷是AS及其相關(guān)心血管疾病的主要危險因素[1415]。EVC304作為人類正常內(nèi)皮細胞系，常用于細胞損傷實驗[1617]。本研究采用oxLDL誘導(dǎo)建立EVC304細胞損傷模型，結(jié)果顯示，oxLDL能夠抑制細胞增殖、遷移和侵襲，促進細胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，提示oxLDL誘導(dǎo)的EVC304細胞損傷模型構(gòu)建成功[1819]。

PⅡ是傳統(tǒng)中藥胡黃連的主要活性成分，可通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡及促炎因子的表達，減弱異氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞損傷[2021]。PⅡ能夠通過減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善嚴重急性胰腺炎誘導(dǎo)的肝細胞損傷[2223]。WANG等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PⅡ可以減弱高同型半胱氨酸血癥誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和凋亡損傷等。本研究結(jié)果顯示，PⅡ可降低EVC304細胞中炎性因子和MDA水平，提高GSHPx水平，促進細胞增殖、遷移和侵襲，減少細胞凋亡。這些研究結(jié)果提示，PⅡ能降低oxLDL誘導(dǎo)的EVC304細胞氧化應(yīng)激和炎癥損傷。

miRNA可通過靶向抑制其特定mRNA翻譯或促進mRNA降解調(diào)控基因表達，從而參與細胞增殖、凋亡和遷移等多種生物學(xué)過程[2428]。研究發(fā)現(xiàn)，miR1013p可通過靶向調(diào)節(jié)促凋亡基因促進內(nèi)皮細胞凋亡，下調(diào)miR1013p的表達，可促進巨噬細胞膽固醇外排并減輕AS[29]；miR1013p在轉(zhuǎn)錄后水平上抑制甲基胞嘧啶雙加氧酶2表達，導(dǎo)致活性氧生成增加并激活核轉(zhuǎn)錄因子NFκB，促進內(nèi)皮凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥的發(fā)生，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙[9]。MMPs促進細胞增殖、遷移和分化，并且在血管生成、細胞凋亡和組織修復(fù)中發(fā)揮作用[3035]。MMP15是MMPs家族成員，通過調(diào)節(jié)NFκB通路，參與調(diào)控腫瘤炎癥反應(yīng)和血管生成[36]。本研究結(jié)果顯示，[STBX]MMP15是miR1013p的靶點基因，oxLDL誘導(dǎo)的EVC304細胞損傷模型中miR1013p表達水平升高，MMP15蛋白表達水平降低，并且PⅡ能夠顯著降低EVC304細胞中miR1013p的表達水平，升高MMP15蛋白表達水平；而上調(diào)miR1013p的表達減弱了PⅡ?qū)xLDL誘導(dǎo)的EVC304細胞中MMP15蛋白表達的促進作用。這些研究結(jié)果均提示，PⅡ可能通過調(diào)控miR1013p/MMP15軸，促進EVC304細胞增殖、遷移和侵襲，抑制凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而減輕oxLDL誘導(dǎo)的EVC304細胞損傷。因此，PⅡ藥物聯(lián)合miR1013p/MMP15軸為AS治療機制的研究提供了新的方向。

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（本文編輯牛兆山）

［收稿日期］20230322;［修訂日期］20230602

［基金項目］河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項課題（2018ZY3008、2023ZY2151）

［第一作者］呂靜靜（1980），女，碩士，副主任中醫(yī)師。Email：lvjingjing1980@126.com。