肌肉減少癥在胃癌中的研究進展

［摘要］肌肉減少癥是一種伴骨骼肌力量、質(zhì)量減少以及功能狀態(tài)下降的增齡性綜合征。胃癌病人易合并肌肉減少癥，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后。本文就肌肉減少癥在胃癌中的診斷和評估、發(fā)病機制、對預(yù)后影響以及治療進行綜述，為胃癌合并肌肉減少癥的防治提供借鑒。

［關(guān)鍵詞］肌減少癥；胃腫瘤；綜述［中圖分類號］R735.2［文獻標(biāo)志碼］A

［文章編號］20965532（2025）01015405" " doi：10.11712/jms.20965532.2025.61.026[HT]

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250324.1720.002;2025032511：27：15

[Abstract］Sarcopenia is an aging syndrome accompanied by reductions in skeletal muscle strength， mass， and functional status. Gastric cancer patients are often comorbid with sarcopenia， which seriously affects their prognosis. This article reviews the diagnosis， evaluation， and pathogenesis of sarcopenia in gastric cancer， the impact of sarcopenia on prognosis， and the treatment of sarcopenia， in order to provide a reference for the prevention and treatment of gastric cancer with sarcopenia.

2020年，胃癌死亡病例占惡性腫瘤相關(guān)死亡的7.7%[1]。胃癌病人具有消化道梗阻、圍手術(shù)期禁食、營養(yǎng)物質(zhì)的攝入和吸收受阻等特點，發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險較高，易導(dǎo)致病人合并肌肉減少癥（肌少癥）。肌少癥由ROSENBERG[2]于1989年提出，被定義為一種進行性、廣泛性骨骼肌含量減少和功能減退的綜合征。胃癌病人中肌少癥的平均患病率約為19%，肌少癥是胃癌預(yù)后的獨立影響因素[3]。但是目前對肌少癥的診斷和評估缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也沒有特效治療藥物。本文對肌少癥在胃癌中的研究進展進行綜述，旨在為后續(xù)研究提供幫助。

1肌少癥的診斷和評估

2010年歐洲老人肌少癥工作組（EWGSOP）、2011年國際肌少癥工作組（IWGS）以及2019年亞洲肌少癥工作組（AWGS）對肌少癥的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)進行了多次修訂和完善，但目前國際上普遍承認(rèn)的是2018年歐洲老人肌少癥工作組2（EWGSOP2）提出的定義，即肌少癥為一種呈現(xiàn)出廣泛性、進行性變化的伴隨著骨骼肌力量、質(zhì)量減少和功能狀態(tài)下降的綜合征，可導(dǎo)致跌倒、骨折、殘疾和死亡[4]。同時，也形成了以肌肉質(zhì)量、肌肉力量和軀體功能三方面綜合評估的標(biāo)準(zhǔn)，而2018年EWGSOP2和2019年AWGS對肌少癥的診斷要點略有不同，詳見表1。

臨床上對肌肉質(zhì)量的評估有生物電阻分析法（BIA）、雙能X射線吸收技術(shù)（DXA）、電子計算機斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）、超聲及鉀含量法等。DXA和BIA可通過直接測量四肢骨骼肌質(zhì)量，再進行身高校正，得到ASMI，ASMI=四肢骨骼肌質(zhì)量（kg）/身高（m）2。而通過CT測量第三腰椎水平骨骼肌面積，再除以身高的平方，便得到第三腰椎骨骼肌指數(shù)（L3SMI）。由于CT可清楚區(qū)分骨骼、肌肉、脂肪、內(nèi)臟等組織，加之胃癌病人術(shù)前需評估腫瘤部位、浸潤程度等指標(biāo)，CT便成為臨床上診斷肌少癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前國際上同意歐美地區(qū)制定的標(biāo)準(zhǔn)，即女性L3SMI＜38.5 cm2/m2、男性L3SMI＜52.4 cm2/m2，而中國的一些學(xué)者通過最優(yōu)分層法求得L3SMI與總死亡率相關(guān)的性別特異性截斷值為女性34.9 cm2/m2、男性40.8 cm2/m2[56]。肌肉力量一般采用握力進行評估，AWGS低肌力的診斷標(biāo)準(zhǔn)為男性lt;28 kg、女性lt;18 kg，EWGSOP2則認(rèn)為男性lt;27 kg、女性lt;16 kg便存在低肌力。對軀體功能評估，則采用6 m步行速度，AWGS和EWGSOP2采用的截斷值分別為≤0.8 m/s和≤1 m/s。

為了更加便捷地篩查出肌少癥，一些學(xué)者開發(fā)出了新的預(yù)測指標(biāo)。DING等[7]研究表明，全身免疫炎癥指數(shù)和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）聯(lián)合評分是預(yù)測胃癌病人肌少癥預(yù)后的一個獨立因素。SUN等[8]的研究結(jié)果顯示，血清肌酸酐/胱抑素C（Cr/CysC）與骨骼肌指數(shù)和骨骼肌面積呈顯著相關(guān)，得出Cr/CysClt;0.67的胃癌病人有可能出現(xiàn)肌少癥的結(jié)論。HACKER等[9]的研究結(jié)果表明，由炎癥參數(shù)血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）和清蛋白組成的改良格拉斯哥預(yù)后評分也是預(yù)測胃癌病人肌少癥和脂肪組織相關(guān)身體成分基線參數(shù)等的一個強有力指標(biāo)。

2肌少癥在胃癌中的發(fā)病機制

2.1運動減少和營養(yǎng)代謝紊亂

胃癌在老年人中高發(fā)，年齡的增加會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和強度下降，從而使正常運動需求量不足，運動限制又會促進骨骼肌大量減少。KORTEBEIN等[10]研究也證實，運動減少是肌少癥發(fā)生的促進因素。腫瘤細(xì)胞糖代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)化以及糖異生增加，脂肪代謝由貯存的白色脂肪轉(zhuǎn)為產(chǎn)熱的棕色脂肪。胃癌病人由于白細(xì)胞介素6（IL6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、干擾素γ（IFNγ）等大量釋放，激活自噬溶酶體途徑和三磷酸腺苷泛素蛋白酶體途徑，加之線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)負(fù)氮平衡[11]。另外，胃癌病人食欲下降、合并慢性疾病、手術(shù)創(chuàng)傷等因素也會導(dǎo)致攝入的營養(yǎng)物質(zhì)不足，從而使機體骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少、降解增加。

2.2高水平促炎因子

炎性反應(yīng)是機體抵御腫瘤細(xì)胞侵害的重要的免疫機制，而大量的炎癥因子在骨骼肌中的積累會導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。IL6主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，能夠調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，促進肌肉衛(wèi)星細(xì)胞大量增殖，也可干擾生長激素（GH）胰島素樣生長因子Ⅰ（IGFⅠ）軸，導(dǎo)致骨骼肌萎縮[12]。IL6的過表達(dá)也可破壞肌肉線粒體的生物合成和動力學(xué)，干擾肌肉組織的氧化代謝作用。FRANCESCHI等[13]的研究表明，老年肌少癥病人血清IL6水平高于無肌少癥病人。TNFα和CRP激活核因子kappaB（NFκB）信號通路，通過泛素蛋白酶體依賴系統(tǒng)（UPS）促使肌肉蛋白質(zhì)水解，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。STENHOLM等[14]發(fā)現(xiàn)，血漿中高水平TNFα和CRP與低機體行為能力和肌肉力量相關(guān)。而白細(xì)胞介素15（IL15）是由骨骼肌表達(dá)的一種代償因子，能促進和維持骨骼肌的生長。有研究表明，用重組IL15在體外刺激大鼠趾長伸肌可降低骨骼肌蛋白水解率，提示IL15具有抗肌肉萎縮功能[15]。

此外，白細(xì)胞介素1β、環(huán)氧化酶2、一氧化氮合酶等也被證實在胃癌合并肌少癥病人中水平上調(diào)，影響骨骼肌的細(xì)胞周期和蛋白質(zhì)降解。最新研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素16與胃癌合并肌少癥相關(guān)，并具有性別特異性[16]，但其機制需要進一步的研究。

2.3線粒體損傷和細(xì)胞死亡

線粒體在能量代謝、信號傳導(dǎo)、細(xì)胞凋亡以及活性氧簇（ROS）等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。肌少癥是一種增齡性疾病，衰老的骨骼肌中會出現(xiàn)增大的線粒體和線粒體堆積[17]，導(dǎo)致線粒體自噬受損，無法清除損傷的細(xì)胞和大分子，促使線粒體膜通透性發(fā)生改變，膜電位下降受到抑制，影響細(xì)胞正常的氧化磷酸化。線粒體DNA（mtDNA）是維持線粒體穩(wěn)態(tài)的重要因素，ROS的增加會加劇mtDNA突變。mtDNA突變積累可能導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)和凋亡信號通路改變，也促使線粒體酶發(fā)生改變，導(dǎo)致電子傳遞鏈蛋白異常，因而損害氧化磷酸化。另外，IKEDA等[18]研究發(fā)現(xiàn)，衰老骨骼肌內(nèi)的鐵蓄積與骨骼肌細(xì)胞活力減弱呈正相關(guān)，同時可降低衛(wèi)星細(xì)胞的表達(dá)，導(dǎo)致骨骼肌數(shù)量減少。

2.4激素水平異常

肌肉的合成與分解受到性激素、生長激素、胰島素等多種激素的調(diào)節(jié)，年齡增加使激素水平異常，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。睪酮水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，睪酮分泌減少，抑制骨骼肌星形細(xì)胞的增殖，促使肌肉生長抑素表達(dá)增加和胰島素生長因子1（IGF1）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損[19]，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)合成受阻、降解增加。BAUMGARTNER等[20]研究也證實，睪酮對肌少癥狀態(tài)的調(diào)節(jié)起重要作用。已有研究表明，雌激素具有減少肌肉蛋白分解、抑制炎癥因子釋放及促進骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化等作用，但雌激素替代治療仍存在爭議[2123]。生長激素則通過IGF1和機械生長因子，促使肌肉蛋白質(zhì)合成和肌肉纖維數(shù)目增多。而對于患有糖尿病的胃癌病人，胰島素抵抗導(dǎo)致p38蛋白和哺乳動物靶雷帕霉素（mTOR）/p70S6 激酶的激活受阻，mRNA翻譯被抑制，促使蛋白質(zhì)分解增加[24]。SANZCANOVAS等[25]的研究顯示，年齡gt;80歲的老年糖尿病病人，肌少癥的發(fā)病率可達(dá)50%。因此，探索激素相關(guān)的靶向藥物是未來治療肌少癥的重要方向。

2.5放化療的影響

對于一些晚期胃癌或不可切除性胃癌，放化療成為重要的治療方式。放化療的使用，不僅導(dǎo)致病人出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲下降、嗅覺或味覺喪失等消化系統(tǒng)癥狀，還因虛弱、乏力、疼痛等導(dǎo)致軀體活動受限，造成營養(yǎng)素攝入不足以及肌肉失用，使蛋白質(zhì)合成減少、流失增加，引發(fā)骨骼肌減少[26]。另外，一些化療藥物也會干擾某些信號通路和異常激活某些關(guān)鍵分子，促使肌肉質(zhì)量和功能損失，引起化療相關(guān)性肌少癥。例如，順鉑可通過誘導(dǎo)NFκB通路激活、促進炎性因子（如TNFα）表達(dá)以及下調(diào)蛋白激酶B、mTOR來干預(yù)肌肉蛋白的合成[27]。伊利替康和阿霉素則可通過泛素蛋白酶體途徑促進肌原纖維蛋白降解，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[28]。5氟尿嘧啶也被證實與化療性肌少癥的發(fā)生有關(guān)，但其機制未完全闡明[29]。

3肌少癥對胃癌病人的影響

胃癌病人在晚期易出現(xiàn)營養(yǎng)代謝紊亂、肌肉質(zhì)量減退、惡病質(zhì)等癥狀，會增加術(shù)后并發(fā)癥和降低生存期。KANG等[30]的研究表明，肌少癥病人的平均生存時間（16.78個月）顯著低于非肌少癥病人（25.58個月）。ZHAO等[31]的研究也得出結(jié)論，肌肉質(zhì)量與PNI評分系統(tǒng)相結(jié)合可以預(yù)測局部進展期胃癌病人的生存結(jié)局。但也有學(xué)者持相反觀點，如TEGELS等[32]研究表明，肌少癥并不能預(yù)測院內(nèi)死亡率、嚴(yán)重并發(fā)癥和6個月死亡率。造成此種差異的原因可能是采取的診斷標(biāo)準(zhǔn)和最佳截斷值不同，以及地區(qū)、種族差異等的影響。術(shù)前肌少癥與胃癌病人術(shù)后肺部并發(fā)癥、手術(shù)部位感染風(fēng)險、術(shù)后總并發(fā)癥等相關(guān)。一項回顧性研究結(jié)果表明，與非肌少癥組相比，肌少癥組術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率較高（22.0% vs 8.6%），術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率也較高（36.00% vs 20.43%）[33]。CHEN等[34]的薈萃分析結(jié)果表明，術(shù)前肌少癥會顯著增加病人總體并發(fā)癥、嚴(yán)重并發(fā)癥（ClavienDindo分級≥Ⅲ級）、肺炎和梗阻的風(fēng)險，但不增加術(shù)后胃排空延遲、腹腔內(nèi)感染和吻合口瘺的風(fēng)險。

對胃癌病人制定化療藥物劑量時易忽略表柔比星在瘦體軟組織（LST）中的藥代動力學(xué)特點[35]，加之鉑類藥物主要分布在無脂肪的組織中（如腎臟、肝、胰腺和肌肉組織等），最終導(dǎo)致易發(fā)生過量中毒，從而被迫減少化療劑量或減少化療周期，使得藥物療效降低的同時產(chǎn)生不良預(yù)后。MIRKIN等[36]研究發(fā)現(xiàn)，36例胃癌病人接受新輔助化療（NAC）后，31%的病人出現(xiàn)了肌少癥，其中14%的病人在接受NAC治療期間出現(xiàn)了肌少癥。另外，肌少癥也會對胃癌病人的免疫治療產(chǎn)生影響。有研究證明，肌少癥對接受免疫檢查點阻斷療法（ICB）的晚期胃癌病人有負(fù)性預(yù)測價值。有韓國學(xué)者對149例接受PD1抑制劑治療的微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃癌病人進行回顧性分析，結(jié)果表明，與無肌少癥的病人相比，有肌少癥的病人無進展生存期明顯較短（1.4個月vs 2.6個月），提示肌少癥是PD1抑制劑治療微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃癌病人的獨立預(yù)后因素[37]。

4胃癌合并肌少癥的治療

4.1運動治療

運動療法是治療肌少癥的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，通過增加運動可以穩(wěn)定線粒體功能、抑制炎性反應(yīng)、改變激素水平以及下調(diào)胰島素敏感性，減少肌少癥的發(fā)生。運動療法主要包括有氧運動和抗阻訓(xùn)練。有研究發(fā)現(xiàn)，抗阻訓(xùn)練較有氧運動更能提高老年人的四肢肌肉指數(shù)和握力[38]。

抗阻訓(xùn)練中最佳方案是漸進式抗阻訓(xùn)練（PRT）。KEMMLER等[39]的研究表明，高強度PRT聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)可以明顯提高老年男性的肌肉質(zhì)量和骨密度。現(xiàn)國內(nèi)外學(xué)者推薦有氧抗阻聯(lián)合運動為預(yù)防肌少癥的最佳運動方案。LEE等[40]研究證實，有氧抗阻聯(lián)合運動比單一進行其中一種訓(xùn)練對老年人肌少癥的防治更加有效。對于無法進行自主鍛煉的病人，可以應(yīng)用全身振動訓(xùn)練（WBV）和全身肌肉電刺激療法。一項Meta分析顯示，WBV改善肌力效果的能力僅次于抗阻訓(xùn)練[41]。其次，太極拳、五禽戲等傳統(tǒng)健身方法也被證實能夠顯著減少肌少癥的發(fā)生[42]。

4.2營養(yǎng)治療

營養(yǎng)治療是肌少癥治療的重要環(huán)節(jié)，主要方式為增加蛋白質(zhì)攝入和補充維生素D。有研究結(jié)果表明，攝入優(yōu)質(zhì)蛋白、亮氨酸、β羥基β甲基丁酸、omega3脂肪酸等營養(yǎng)素有助于增加肌肉纖維合成和抑制蛋白質(zhì)分解代謝。歐洲老年醫(yī)學(xué)聯(lián)合協(xié)會建議，老年人每天應(yīng)攝入1.2 g/kg蛋白質(zhì)，來防止骨骼肌肌量的下降[43]。維生素D水平的降低與肌肉力量的減弱有關(guān)，維生素D可通過IGF1途徑調(diào)節(jié)肌肉重塑，抵抗肌肉功能退化[44]。CRUZJENTOFT等[45]的研究提示，補充不同劑量的維生素D可以改善和預(yù)防肌少癥。肌酸也能減輕細(xì)胞損傷和炎性反應(yīng)，繼而提高營養(yǎng)不良病人的肌力[46]。此外，補充果糖、菊粉、人參皂苷、魚油等對減少骨骼肌消耗具有促進作用。

4.3藥物治療

截至目前，仍缺乏治療肌少癥的特效藥物。生長激素、睪酮可上調(diào)IGF1表達(dá)，增加肌肉氧化酶活性，改善肌肉線粒體功能，促進肌肉蛋白質(zhì)的合成[4748]。睪酮不僅對男性病人預(yù)防肌少癥有效，在雄激素缺乏女性病人中也可發(fā)揮作用[49]。雌激素制劑由于會增加女性病人心臟病、卒中和乳腺癌的發(fā)生，其在臨床上的應(yīng)用存在爭議。目前，也未有研究表明雌激素能否應(yīng)用于男性病人。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、他汀類、β2腎上腺素受體激動劑等也可改善骨骼肌重構(gòu)，抑制骨骼肌細(xì)胞凋亡[5051]。近些年，也有學(xué)者針對外泌素（如成纖維細(xì)胞生長因子21、鳶尾素等）和衰老素（如達(dá)沙替尼、魯索利替尼等）進行臨床前研究[52]。但以上藥物是否能在胃癌中應(yīng)用需要更多的研究去探索。

5小結(jié)及展望

綜上所述，肌少癥會增加胃癌病人的圍手術(shù)期并發(fā)癥，降低生存期，對放化療、免疫治療等產(chǎn)生影響。學(xué)者們也認(rèn)同在營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上，通過增加運動和給予藥物來預(yù)防和治療肌少癥。但目前研究主要針對肌少癥對胃癌的預(yù)后意義和干預(yù)措施，后續(xù)研究應(yīng)進一步探索致病機制，優(yōu)化診斷標(biāo)準(zhǔn)，開發(fā)適用于臨床的篩查方式和生物學(xué)指標(biāo)，研發(fā)特異性治療藥物，制定更有效的干預(yù)方案，提高病人生存質(zhì)量。其次，肥胖性肌少癥、化療性肌少癥、衰弱、惡病質(zhì)以及急性肌少癥等疾病也是未來研究需要關(guān)注的重點。

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（本文編輯劉寧）

［收稿日期］20231115;［修訂日期］20240614

［基金項目］甘肅省青年科技基金計劃（21JR7RA424）

［第一作者］妥進虎（1997），男，碩士研究生。

［通信作者］陳曉（1962），男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。Email：chenxiaomd@163.com。