探尋生物學(xué)“金礦”有了“指南針”

咖啡能提神、四肢被刺痛時(shí)會(huì)回縮、雙手能輕易抓取物品……

這些平日里司空見(jiàn)慣的事，背后卻隱藏著令無(wú)數(shù)生物學(xué)家嘔心瀝血、窮盡一生都想搞清楚的生命奧秘：咖啡因如何影響大腦？脊髓如何整合并傳導(dǎo)外界刺激信號(hào)？抓取東西時(shí)涉及哪些腦區(qū)，它們又是如何協(xié)同“辦公”的？

如今，這些難題或?qū)⒂瓉?lái)更準(zhǔn)確的解題思路。由我國(guó)科學(xué)家領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)十余年攻關(guān)，提出時(shí)空統(tǒng)一生命分子信號(hào)分析理論，并結(jié)合人工智能等技術(shù)，成功研發(fā)出一套開(kāi)源智能計(jì)算平臺(tái)（AQuA2）。該平臺(tái)能幫助研究人員解析生命體內(nèi)分子信號(hào)的復(fù)雜時(shí)空動(dòng)態(tài)特征，從而揭示生命科學(xué)現(xiàn)象的本質(zhì)。

4月8日，該研究成果發(fā)表于國(guó)際期刊《細(xì)胞》。

拆解復(fù)雜信息，提取“基元”特征

“如果將生物學(xué)課題的真相看成是一座座金礦，那么AQuA2就像是一枚指南針，能為研究人員找到更快、更短的通往金礦路徑的方向。”文章通訊作者、清華大學(xué)自動(dòng)化系長(zhǎng)聘教授于國(guó)強(qiáng)在接受筆者采訪時(shí)說(shuō)。

近年來(lái)，熒光探針、顯微技術(shù)、動(dòng)物遺傳學(xué)改造技術(shù)等多項(xiàng)生物技術(shù)發(fā)展得如火如荼，使神經(jīng)科學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、病理學(xué)及發(fā)育生物學(xué)等生物學(xué)領(lǐng)域，迎來(lái)了海量的、高精度的、高保真的科研數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)既包含空間信息，即“在哪個(gè)部位”，也囊括時(shí)間要素，即“在什么時(shí)候”。

“面對(duì)海量且復(fù)雜的時(shí)空數(shù)據(jù)，如何提取并刻畫其中的時(shí)空模式，抽絲剝繭地還原出生命活動(dòng)的進(jìn)程，正成為制約科研取得突破的新瓶頸。”于國(guó)強(qiáng)指出，傳統(tǒng)人工分析效率低下，并受已有知識(shí)局限，容易漏掉突破性科學(xué)發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)有自動(dòng)分析技術(shù)與方法或因假設(shè)過(guò)于嚴(yán)苛而導(dǎo)致結(jié)果失真，或因計(jì)算效率不足難以應(yīng)對(duì)空間時(shí)間大數(shù)據(jù)，破解這些難題急需新的理論與手段。這正是于國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)AQuA2的初衷。

AQuA2的核心工作模式是“拆解復(fù)雜事件”，即利用機(jī)器學(xué)習(xí)理論和數(shù)字優(yōu)化技術(shù)把復(fù)雜海量的跨時(shí)空分子活動(dòng)數(shù)據(jù)，分解成一個(gè)個(gè)簡(jiǎn)單的基礎(chǔ)事件，并細(xì)心提煉出每個(gè)“基元”的特征，后期再通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具，評(píng)估不同實(shí)驗(yàn)條件下這些“基元”是否發(fā)生變化，從而為科學(xué)家提供“靠譜”的研究方向。

“假如我們面前是一片汪洋大海，海面上有一些島嶼。AQuA2可以將這些島從無(wú)垠的海面上剝離出來(lái)，這就是拆解；進(jìn)而再將小島的信息提取出來(lái)，如面積、高度、平整度、沿岸海浪大小等，這些就是‘基元’特征；還可以評(píng)估在不同天氣下，這些小島的特征如何變化。”于國(guó)強(qiáng)打了個(gè)形象的比方，“有了這些信息，人們就可以進(jìn)一步充分利用這些島嶼，譬如漁民可以尋找合適的避風(fēng)港。”

簡(jiǎn)言之，作為一個(gè)稱手的工具，科學(xué)家將大量繁雜的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)“投喂”給AQuA2，AQuA2用自己的一套計(jì)算和統(tǒng)計(jì)模式“消化吸收”，最終為科學(xué)家提供更接近真相的研究思路。

創(chuàng)新三大方向，“指向”更快更準(zhǔn)

后續(xù)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證AQuA2的實(shí)用價(jià)值。

用鑷子碰觸小鼠的爪子、讓小鼠在轉(zhuǎn)輪上奔跑，在感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)這兩種刺激模式下，小鼠脊髓內(nèi)的鈣信號(hào)傳導(dǎo)模式是否一樣，以往科學(xué)家們很難搞清楚。AQuA2則發(fā)現(xiàn)，在這兩種刺激下，小鼠脊髓的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，鈣信號(hào)參與了不同的神經(jīng)回路。

咖啡因?qū)Π唏R魚有何影響？該團(tuán)隊(duì)設(shè)置對(duì)照組，通過(guò)AQuA2分析發(fā)現(xiàn)，不攝入咖啡因的正常情況下，斑馬魚體內(nèi)僅顯示出神經(jīng)元細(xì)胞信號(hào)，這可能是魚游泳時(shí)的常規(guī)傳導(dǎo)信號(hào)；而攝入了咖啡因的斑馬魚體內(nèi)則出現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)，并伴隨著更高強(qiáng)度的神經(jīng)元細(xì)胞信號(hào)。

“以上兩個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于調(diào)節(jié)小鼠脊髓神經(jīng)回路活動(dòng)具有重要意義，咖啡因令斑馬魚大腦動(dòng)力學(xué)發(fā)生了顯著變化。這就為生物學(xué)家指出了較為明確的研究方向。”于國(guó)強(qiáng)說(shuō)。

是什么讓AQuA2的“指針”如此敏銳？

“我們?cè)谌齻€(gè)方向上取得了突破。”于國(guó)強(qiáng)說(shuō)。

一是顛覆了傳統(tǒng)的時(shí)間和空間數(shù)據(jù)“割裂”分析模式，建設(shè)了時(shí)空統(tǒng)一的理論框架。以小鼠在轉(zhuǎn)輪上運(yùn)動(dòng)為例，傳統(tǒng)的分析模式僅能“看”到小鼠脊髓內(nèi)的鈣信號(hào)被激活，而AQuA2則“看”到鈣信號(hào)首先從脊髓靠近背部的一側(cè)出現(xiàn)，繼而傳導(dǎo)至靠近腹部的另一側(cè)。

二是引入了共識(shí)功能單元。以手抓取東西為例，完成這一動(dòng)作時(shí)，大腦的視覺(jué)功能區(qū)和運(yùn)動(dòng)功能區(qū)會(huì)協(xié)同作用，且相關(guān)生物分子信號(hào)多次出現(xiàn)，這二者就是共識(shí)功能單元。給斑馬魚“喂”咖啡因時(shí)，AQuA2同時(shí)檢測(cè)到分別與神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的共識(shí)功能單元，表明二者在咖啡因的作用下“同頻共振”。據(jù)此，生物學(xué)家可進(jìn)一步有的放矢地研究二者的協(xié)同機(jī)制。

三是借助了人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)手段。譬如，研究人員利用序統(tǒng)計(jì)理論刻畫閾值操作帶來(lái)的統(tǒng)計(jì)偏差，從而提高低信噪比狀況下的魯棒性，讓結(jié)果更準(zhǔn)確。研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了雙向推送線性組件操作算法（BILCO）等先進(jìn)方法，使得AQuA2能夠在不犧牲精度的情況下顯著提高檢測(cè)效率——與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法相比，它的運(yùn)行速度提高約2倍，計(jì)算機(jī)內(nèi)存使用效率提高約10倍。

“以上理論和技術(shù)的加持，讓AQuA2又快又準(zhǔn)。”于國(guó)強(qiáng)表示，雖然AQuA2已經(jīng)能夠有效解析鈣、多巴胺、三磷酸腺苷等若干個(gè)生物信號(hào)，但隨著生物技術(shù)的發(fā)展，更多的生物信號(hào)會(huì)涌現(xiàn)，譬如氧氣和電壓信號(hào)。“我們希望與全球的科學(xué)家們合作，為更多元的生物信號(hào)研究、最大化地發(fā)揮數(shù)據(jù)價(jià)值而不懈努力。”