兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物治療早產兒白假絲酵母菌感染的過程和藥學監護

【關鍵詞】 超低出生體重兒；兩性霉素B膽固醇硫酸酯；假絲酵母菌；藥學監護

中圖分類號：R519；R722.6"" 文獻標志碼：B"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.03.015

真菌感染是早產兒發病和死亡的主要原因，尤其對于超低出生體重（extremely low birth weight， ELBW）和極低出生體重（very low birth weight， VLBW）嬰兒。其中假絲酵母菌是特別重要的醫院獲得性病原體^［1］，新生兒中侵襲性假絲酵母菌感染的總體發病率為（5～10）/100 000^［2］。新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit， NICU）中侵襲性假絲酵母菌感染的發病率為0.5%～2%，發病率取決于研究隊列的平均胎齡和出生體重，其中ELBW早產兒的感染風險最高，發病率為5%～15%^［3］。假絲酵母菌侵襲性感染需要恰當的抗感染和支持治療。ELBW因其生長發育的特殊性和用藥選擇的有限性，治療過程困難。現報道1例2024年6月臨床藥師參與治療的ELBW早產兒血流感染白假絲酵母菌的患兒，探討新生兒發生白假絲酵母菌血流感染的危險因素、治療藥物選擇、相關劑量調整及藥學監護等方面，為該類人群的治療提供經驗分享。

1 病例介紹

患兒，男，2024年6月15日出生，出生后1小時，因“胎齡29+5周，生后呼吸弱1小時”入院。系第2胎第1產（G2P1），因“母親重度子癇前期合并狼瘡性腎炎，胎兒B超提示臍動脈血流舒張末期持續性缺失”于本院婦產科行剖宮產娩出，出生體重700 g，生后呼吸弱，皮膚青紫，肌張力低，1分鐘Apgar評分為5分（皮膚、呼吸、心率、肌張力、反射各扣1分），復蘇后患兒好轉，5分鐘Apgar評分8分（呼吸、反射各扣1分）。患兒臍帶繞頸兩圈，無胎膜早破和胎盤早剝，無胎糞吸入，羊水量中，質清。病程中稍有口吐泡沫，呻吟，無發熱、尖叫。母親患有“狼瘡性腎炎”，給予醋酸潑尼松、阿司匹林腸溶片、硫酸羥氯喹治療。住院期間已完成足療程地塞米松促進胎肺成熟治療。初步診斷為：（1）新生兒呼吸窘迫綜合征；（2）新生兒窒息；（3）早產兒（孕期≥28周，＜32周）；（4）小于胎齡；（5）超低出生體重兒。

2 治療過程

入院后給予心電監護血氧飽和度，監測血壓、黃疸、血糖，記錄24小時尿量，給予禁食、胃腸減壓、無創呼吸機輔助通氣、臍靜脈置管、PICC置管等措施。血常規：WBC 4.1×109/L，PCT、CRP無異常；血生化：總膽紅素40.8 μmol/L，直接膽紅素6.7 μmol/L；胸片提示新生兒肺炎。藥物治療上予咖啡因興奮呼吸中樞，予拉氧頭孢0.02 g，q12h抗感染；肌鈣蛋白I為0.045 μg/L，加用果糖二磷酸鈉注射液0.1 g，qd營養心肌；維生素K1預防出血；腸外營養治療。6月16日，患兒嘔吐淡綠色液體1 mL，腹部稍膨隆，腹壁、陰囊、陰莖及大腿根部水腫，WBC 4.1×109/L，PCT 0.85 ng/L，予胃腸減壓后嘔吐好轉，感染指標升高，遂將拉氧頭孢升級為美羅培南0.014 g，bid抗感染。6月18日患兒經皮測膽紅素12.3 mL/dL，予藍光退黃。試喂糖水1 mL/4 h，密切觀察，無嘔吐。

6月28日，患兒出現反復呼吸暫停，口吐白沫，腹部稍膨隆，全身皮膚稍蒼白，無發熱，繼續予禁食、胃腸減壓。復查WBC 4.4×109/L，中性粒細胞百分比74.0%，CRP 20.4 mg/L，血紅蛋白111 g/L，鎂0.46 mmol/L。考慮感染加重，加用氟康唑注射液0.003 g，biw，ivgtt預防真菌感染。新增診斷“新生兒低蛋白血癥”“新生兒低鎂血癥”。予輸血支持治療，緩解低蛋白血癥；予硫酸鎂0.25 g，qd，ivgtt緩解低鎂血癥。

6月30日，患兒再次出現呼吸暫停，血氧飽和度下降至78%，口吐白沫，反應差，立即予氣管插管，接呼吸機輔助通氣，血氧飽和度維持在93%以上，呼吸45次/min。禁食、胃腸減壓中，查體全身皮膚黏膜輕度黃染，腹軟，稍膨隆，握持反射、吸吮反射、覓食反射減弱。下午行腰椎穿刺取腦脊液化驗，潘氏試驗陽性，腦脊液氯化物110 mmol/L，蛋白質1.21 g/L，葡萄糖2.9 mmol/L；血WBC 4.4×109/L，血紅蛋白106 g/L，CRP 127.6 mg/L，PCT 0.94 ng/mL。患兒感染進行性加重，中樞感染不能排除，臨床藥師建議加用萬古霉素0.014 g，q12h，ivgtt，聯合美羅培南0.018 g，q8h，ivgtt，氟康唑抗感染提醒醫生在第5劑萬古霉素使用前注意監測萬古霉素血漿谷濃度。

7月3日，患兒氣管插管呼吸機輔助通氣中出現口吐白沫，腹脹較前加重，面色蒼白，禁食、胃腸減壓中。床旁攝片提示新生兒呼吸窘迫綜合征，較前有進展。實驗室檢查結果WBC 4.4×109/L，CRP 64.6 mg/L，血紅蛋白123 g/L，C萬古霉素濃度15.8 μg/mL，G試驗陽性，血培養：白假絲酵母菌陽性，藥敏試驗對兩性霉素B（MIC＜0.5）、5-氟胞嘧啶（MIC≤4）、氟康唑（MIC≤2）、伊曲康唑（MIC＜0.125）、伏立康唑（MIC≤0.125）均敏感，予治療量氟康唑0.006 g，qd，ivgtt抗白假絲酵母菌，靜注人免疫球蛋白（PH4）1 g，ivgtt免疫支持。7月6日患兒血培養持續提示白假絲酵母菌陽性，予氟康唑0.012 g，qd，ivgtt抗真菌，靜注人免疫球蛋白（PH4）2 g，ivgtt免疫支持。

7月10日，改無創呼吸機輔助通氣。血氧飽和度波動在正常范圍，PICC導管頭培養提示白假絲酵母菌陽性，予以拔除PICC導管。血培養22小時16分提示白假絲酵母菌陽性。WBC 11.7×109/L，中性粒細胞分類71.4%，中性粒細胞計數8.35×109/L，CRP 34.3 mg/L，血小板計數56.0×109/L，予以輸血治療。綜合判斷氟康唑抗感染效果不佳，考慮經濟性和病原特征，臨床藥師與醫生討論后換用兩性霉素B膽固醇酯（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）抗真菌治療。臨床藥師查閱文獻建議：初次用藥進行劑量爬坡，起始劑量為1 mg/（kg·d），第2天劑量升至2 mg/（kg·d），第3天爬至治療劑量3～4 mg/（kg·d）（根據患兒耐受情況使用）。注意監測血常規、電解質、腎功能、肝功能等。臨床醫生采納建議，患兒首次使用后未出現相關不良反應，劑量逐漸增至3 mg/（kg·d），qd，靜脈滴注。

7月13日，患兒WBC 7.7×109/L，CRP 16.3 mg/L，感染指標下降，提示抗感染治療有效，維持治療不變。7月15日血培養首次未培養出致病菌。監測感染指標及生化指標，提示抗感染效果佳，無相關不良反應發生。予以糖水1 mL/3 h（鼻飼喂養），密切關注患兒喂養情況。7月16日，患兒體重為1.07 kg，糖水可耐受，改奶1 mL/3 h，鼻導管吸氧下呼吸平穩，血氧飽和度波動在正常范圍，血培養陰性，其余治療不變。7月21日起改為深度水解奶喂養，并逐漸加量鍛煉經口喂養能力。7月26日，患兒體重1.13 kg，WBC 4.5×109/L，CRP 7.7 mg/L，總膽紅素43 μmol/L，體溫正常，血培養連續三次陰性，深度水解奶45 mL/3 h可耐受，無腹脹腹瀉等，予以停用兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物、美羅培南等抗菌藥物。后續予以對癥及營養支持，于8月28日達出院標準出院。

3 討" 論

3.1 早產兒假絲酵母菌感染的危險因素

自然界中的假絲酵母菌有160種，能引起人類感染的有20余種。新生兒人群中最常分離出的假絲酵母菌為白假絲酵母菌，占60%～75%；其次是近平滑假絲酵母菌占20%～30%。其他假絲酵母菌還包括熱帶假絲酵母菌、葡萄牙假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌和克柔假絲酵母菌。根據一項針對英國30家NICU的多中心監測系統2005—2014年的數據，在所有培養陽性的遲發型新生兒膿毒癥（定義為起病時間≥出生后48小時）病例中，假絲酵母菌為致病菌的病例占4%^［4］。新生兒真菌侵襲性感染一般發生在生后2周左右，臨床特征缺乏特異性^［5］。

美國國家真菌病調查研究，前瞻性隨訪了6家NICU中的2847例嬰兒，發現假絲酵母菌菌血癥的獨立危險因素如下：氣管插管；入住NICU時長＞7日；胎齡＜32周；中心靜脈置管；所用胃腸外抗生素≥2種；休克；出生后5分鐘Apgar評分＜5；給予全胃腸外營養＞5日；僅輸注脂肪乳＞7日；使用H2受體阻滯劑。該患兒因血氧飽和度降低予氣管插管呼吸機輔助通氣；入住新生兒重癥監護＞7日；胎齡29+5周；中心靜脈置管；胃腸外抗菌藥物有拉氧頭孢、美羅培南、萬古霉素、氟康唑等；給予全胃腸外營養時間＞5日。患兒危險因素多，是假絲酵母菌感染的超高危人群。

3.2 早產兒假絲酵母菌感染的預防和治療策略

早產兒是否需要預防使用氟康唑結論未定。氟康唑預防可以減少真菌定植或侵襲性真菌感染發生率，但應考慮各自醫療單位的發病率和病死率，以及病原耐藥性等，綜合評估后加以判斷^［6］。2021年4月英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）發布了新生兒早期感染中抗菌藥物使用指南^［7］。該指南認為，對于出生胎齡＜30周或出生體重＜1500 g的早產兒發生敗血癥時應預防性使用抗真菌藥物，對于不能經腸內給藥時，可靜脈給予氟康唑。美國感染病學會推薦針對侵襲性白念珠菌發生率＞10%的新生兒病房，對于體重＜1000 g的患兒應予以預防性使用氟康唑6周。有研究認為，氟康唑是預防侵襲性真菌感染的獨立保護因素。針對早產兒的臨床試驗表明，預防性使用氟康唑可降低早產兒發生假絲酵母菌定植和侵襲性感染的概率^［8］。給藥方法應在出生后48～72小時內開始氟康唑治療，靜脈或腸內給予6 mg/kg，一周2次，持續4～6周或直到不再需要靜脈置管。該患兒出生胎齡29+5周，出生體重700 g，是使用預防劑量氟康唑的目標人群。使用方法為6 mg/kg，一周2次，靜脈滴注。后患兒2次血培養假絲酵母菌陽性，血流感染明確，遂開啟治療策略。

對于氟康唑敏感的白假絲酵母菌菌株感染可以使用氟康唑12 mg/kg，一日一次，靜脈給藥治療。患者培養出白假絲酵母菌，且對兩性霉素B、氟康唑均敏感。故臨床藥師建議加大氟康唑使用劑量至治療量抗感染。氟康唑是第一代三唑類抗菌藥物，可以替代兩性霉素B用于一些敏感菌株。用藥后包括腦脊液在內的全身組織均可達到很高的治療濃度。

除了全身使用抗菌藥物外，還應盡快移除靜脈中心置管或者導尿管等，因為這可能會成為假絲酵母菌菌灶，拔管有助于清除感染。一項回顧性研究評估了104例在新生兒重癥監護病房接受治療的中心靜脈置管相關假絲酵母菌菌血癥新生兒，發現與較晚（首次血培養陽性后超過3日）移除中心靜脈置管相比，早期（首次血培養陽性后3日內）移除縮短了假絲酵母菌菌血癥的病程（中位時間3日 vs 6日），且降低了病死率（0 vs 39%）^［9］。該患兒血培養白假絲酵母菌陽性后即拔除靜脈置管合理。

治療多日后患兒血培養仍提示假絲酵母菌陽性，效果不佳，考慮換藥。兩性霉素B是治療大多數新生兒全身性假絲酵母菌感染的首選藥物^［10］，大部分假絲酵母菌對兩性霉素B敏感，在新生兒中有效且耐受良好。所以醫生采納臨床藥師建議，給予兩性霉素B抗白假絲酵母菌。考慮醫院藥品供應、藥品經濟性、安全性等方面藥師建議使用兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物。使用劑量方面，藥師綜合說明書以及文獻資料^［11］，建議初始劑量為1 mg/（kg·d），第2天劑量升至2 mg/（kg·d），第3天爬至3～4 mg/（kg·d），根據患者耐受情況使用；若無改善或真菌感染惡化，劑量可增至6 mg/（kg·d）。醫生采納建議，進行劑量爬坡。

3.3 兩性霉素B膽固醇硫酸酯治療假絲酵母菌過程的藥學監護

ABCD是兩性霉素B與膽固醇酰硫酸酯鈉按1∶1分子摩爾比形成盤狀結構。該形式可減少兩性霉素B與人體細胞膜中膽固醇的結合，進入血液后快速被肝臟、脾臟、腎臟等具有網狀內皮結構的器官攝取。這可避免腎小管損傷，從而降低兩性霉素B的腎毒性。ABCD與傳統兩性霉素B制劑的療效相似或更優，腎毒性更低。

ABCD需首先使用滅菌注射用水溶解，后以5%葡萄糖注射液作為溶媒稀釋至濃度為0.6 mg/mL，稀釋后的藥液須存于2～8 ℃，并于24小時內使用，禁止冷凍，未用完的藥液必須丟棄。滴注速度控制在1 mg/（kg·h）緩慢滴注。根據體重，患兒首日使用1 mg/（kg·d），次日2 mg/（kg·d），最終爬至3 mg/（kg·d），qd使用。臨床藥師根據患兒不斷增加的體重，提醒醫生護士及時調整ABCD劑量和溶媒量。

ABCD最主要的不良反應為輸液反應，常見為發熱、寒戰等，大部分是在首劑使用時出現。根據指導原則可以使用糖皮質激素和抗組胺藥預處理。該患兒使用小劑量的地塞米松磷酸鈉預處理后未出現輸液反應。臨床藥師建議使用ABCD治療期間，需要密切監測血鉀濃度、血肌酐水平、血細胞計數、轉氨酶等，同時觀察患兒有無乏力、腹脹等低鉀癥狀。患者使用期間定期檢測腎功能、電解質等，未出現相關不良反應。

該患兒為1例ELBW，因氣管插管、入住NICU時長＞7日、胎齡＜32周、中心靜脈置管等多重高危因素造成假絲酵母菌血流感染。患兒拔除靜脈置管，先后使用氟康唑和ABCD抗真菌感染后，好轉后逐漸痊愈出院。ELBW早產兒救治問題是NICU面臨的重大問題，應針對高危人群采取積極預防策略。對感染明確的患兒應該進行經驗性治療，及時根據藥敏結果調整治療方案。總之，醫生、藥師、護士組成的治療團隊應該發揮各自的優勢，共同合作為患者提供優質服務。

參 考 文 獻

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（編輯：潘明志）

基金項目：江蘇省醫院協會-醫院管理創新研究項目（JSYGY-3-2023-169）

第一作者簡介：趙迎春，女，副主任藥師，藥學碩士，研究方向：兒科臨床藥學。E-mail：972853489@qq.com

▲通信作者：劉海港。E-mail：275519857@qq.com

［本文引用格式］趙迎春，劉海港.兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物治療早產兒白假絲酵母菌感染的過程和藥學監護［J］.右江醫學，2025，53（3）：280-283.