EGFR合并TP53突變對TKIs原發(fā)性耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌；表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑；TP53；原發(fā)性耐藥

中圖分類號：R734.2"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.03.016

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的敏感突變對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）顯示出極高的敏感性。盡管表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）作為一線治療方案被廣泛采用，但仍有約20%的患者會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。共基因突變是導(dǎo)致耐藥的主要因素之一，其中TP53突變是最常見的共基因突變類型。現(xiàn)報道一例在我院接受治療的EGFR和TP53突變共存并對TKIs產(chǎn)生原發(fā)性耐藥的晚期NSCLC患者案例，并結(jié)合最新的相關(guān)文獻(xiàn)，探討TKIs在EGFR-TP53共突變患者中的治療效果、耐藥機(jī)制以及耐藥后的處理策略，旨在為臨床醫(yī)生提供新的治療思路。

1 病例資料

患者，女性，54歲，因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部包塊半月余”于2021年10月9日入院。患者于入院前半個月無明確誘因發(fā)現(xiàn)左頸部出現(xiàn)包塊，伴胸背部輕度疼痛，稍有干咳，無發(fā)熱及呼吸困難，無聲音嘶啞，遂就診于我院門診，查胸部CT（圖1A-B）示：左上肺結(jié)節(jié)（約2.2 cm×1.5 cm），左肺門及縱隔淋巴結(jié)增大，左上肺少許感染。頸部彩超示：左側(cè)頸部淋巴結(jié)增大，門診以“左上肺占位”收住入院。既往史：平素體健，否認(rèn)其他疾病。入院后完善檢查：血常規(guī)+血沉、肝腎功能、凝血功能+D二聚體、PCT、CRP、心肌酶譜、ENA/ANCA、T-SPOT均未見明顯異常，肺癌六項：CEA 7.0 ng/mL↑、非小細(xì)胞癌相關(guān)抗原4.8 ng/mL↑。淺表淋巴結(jié)彩超：雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大。腹部彩超：肝囊腫。心臟彩超：心包腔少量積液。顱腦增強(qiáng)MR：腔隙性腦梗死。骨ECT：正常。行支氣管鏡+左上葉支氣管刷檢術(shù)，病理回報考慮非小細(xì)胞癌，傾向于腺癌。頸部淋巴結(jié)活檢：支持轉(zhuǎn)移性肺腺癌。免疫組化結(jié)果：P63（－），p40（－），TTF-1（+），NapsinA（+），ALK（1A4）（0），Ki-67（30%），CK7（+）。行腫瘤7基因檢測提示：EGFR exon21 L858R變異頻率30.20%。診斷“左上肺腺癌，T2aN3M0 ⅢB期，EGFR 21-L858R（+）”。給予口服吉非替尼治療，1個月后復(fù)查胸部CT（圖1C-D）提示左上肺結(jié)節(jié)較前增大（大小約5.8 cm×2.4 cm），于2021年11月21日開始接受培美曲塞+奈達(dá)鉑+貝伐珠單抗化療共4個療程。治療結(jié)束后復(fù)查胸部CT（圖1E-F）提示左上肺結(jié)節(jié)較前明顯縮小（大小約1.6 cm×1.7 cm），患者要求暫停化療，出院后繼續(xù)口服吉非替尼治療3個月后復(fù)查胸部CT（圖2 A-B）提示病情再次進(jìn)展，考慮吉非替尼治療無效，繼續(xù)給予原方案化療4療程，后單藥培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療，于2022年10月27日復(fù)查胸部CT（圖2C-D）：提示左上肺結(jié)節(jié)較前縮小（約1.6 cm×1.1 cm），后調(diào)整為奧希替尼治療1個月后復(fù)查胸部CT（圖2E-F）提示病情再次進(jìn)展，遂接受全基因組檢測提示：EGFR 21-L858R合并TP53第4外顯子共突變。考慮患者對吉非替尼及奧希替尼均耐藥，繼續(xù)給予培美曲塞+貝伐珠單抗維持化療3個療程效果差（圖3A-B），后調(diào)整為白紫+卡鉑化療6個療程，復(fù)查胸部CT（圖3C-D）提示左上肺結(jié)節(jié)較前縮小（大小約1.0 cm×0.7 cm）。2023年7月24日患者出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木伴乏力，復(fù)查顱腦增強(qiáng)MR（圖3E-F）提示：顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤伴水腫，遂接受全腦放療，于2023年8月17日出院。患者目前病情基本穩(wěn)定，定期隨訪中。

3 討" 論

肺癌目前仍是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是我國第一大癌癥^［1］。大約80%的肺癌是NSCLC，其基因表型具有較大的差異性，給治療帶來了挑戰(zhàn)。而存在EGFR敏感突變的肺癌患者對單藥TKIs具有高度敏感性，研究表明，EGFR突變肺癌患者對EGFR-TKIs的反應(yīng)率約為70%^［2］。多個隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗證實了EGFR-TKIs在具有敏感EGFR突變的肺腺癌患者中的療效，無論是中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）還是總生存期（overall survival，OS），EGFR-TKIs組均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療組^［3-4］，目前已成為晚期EGFR突變型NSCLC患者的一線治療藥物。然而大約有20%的患者會出現(xiàn)EGFR-TKIs原發(fā)性耐藥^［5］。目前，EGFR-TKIs原發(fā)性耐藥機(jī)制尚不明確，其可能的耐藥機(jī)制包括^［6］：EGFR敏感突變，EGFR通路下游基因突變，共突變基因，BIM基因缺失多態(tài)性，以及特異性miRNAs水平的失調(diào)^［7］。而在存在共突變基因的EGFR陽性患者中，TP53是最常見的共突變基因，占55%～65%^［8-9］，且肺鱗癌的發(fā)生率高于肺腺癌。在EGFR突變的NSCLC患者中，TP53的改變與更快的耐藥進(jìn)化相關(guān)，且可能與其他基因組事件一起介導(dǎo)EGFR-TKIs耐藥突變的獲得。在一項納入269例EGFR敏感突變的NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)^［10］，治療前隊列（n=184）中，TP53基因突變是最常見的降低PFS的因素，考慮到所有患者時（n=269），合并TP53基因突變患者的OS更差。不管是在一線還是后線治療中，合并TP53突變患者的PFS、OS均相對較短。而在另一項針對136例接受一線TKIs治療的EGFR突變NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)^［11］，突變型TP53患者的預(yù)后比野生型TP53差，特別是TP53外顯子8突變與顯著降低的疾病控制率（disease control rate，DCR）和較短的PFS相關(guān)，TP53外顯子8突變患者疾病進(jìn)展的相對風(fēng)險幾乎是野生型患者的10倍。因此，TKIs對于EGFR突變合并TP53突變的NSCLC患者療效較差。

目前，美國FDA批準(zhǔn)了6種EGFR-TKIs用于治療EGFR突變的NSCLC^［12］。與第一代吉非替尼和厄洛替尼相比，作為第二代EGFR-TKIs的阿法替尼不可逆地阻斷了通過ErbB受體家族的信號傳導(dǎo)途徑，在少見突變患者中具有較好的療效。另外，市場上還有第三代EGFR-TKIs，包括奧希替尼、伏美替尼及阿美替尼，但共突變或者多種基因突變?nèi)允峭砥贜SCLC患者EGFR-TKIs治療療效差的主要原因。目前，EGFR-TKIs聯(lián)合治療策略已成為研究焦點，多項研究表明^［13-16］，EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成治療與EGFR-TKIs單藥治療比較，患者的PFS沒有顯著差異，且不良事件發(fā)生率增加，因此，不推薦EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成治療用于EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療。但RELAY研究和ACTIVE研究發(fā)現(xiàn)^［17-18］，EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成治療可有效增加EGFR突變合并TP53突變的NSCLC患者的PFS。這意味著EGFR-TKIs聯(lián)合抗血栓治療可能會使該類患者獲益。YANG等^［19］開展的一項關(guān)于EGFR-TKIs聯(lián)合化療與EGFR-TKIs單藥治療的比較中發(fā)現(xiàn)，在96例接受EGFR-TKIs單藥治療的患者中，合并TP53突變的患者有著顯著縮短的PFS，而在合并TP53突變的患者中，相較于EGFR-TKIs單藥治療，聯(lián)合治療的 PFS獲益更為顯著，包括最新的FLAURA2研究，也證實了EGFR-TKIs與化療聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)，這意味著EGFR-TKIs聯(lián)合化療或者序貫化療是另一種可以選擇的方案。然而目前有關(guān)EGFR聯(lián)合治療的臨床研究較少，在以EGFR-TKIs為核心的聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，近年來，專門靶向TP53突變的新型藥物也有一定進(jìn)展，不過到目前為止還沒有專門針對TP53突變的藥物上市。

本例患者診斷為EGFR-TP53共突變的NSCLC，患者在首次確診后行7基因檢測提示EGFR 21-L858R突變，前后嘗試兩次吉非替尼及一次奧希替尼行靶向治療均無效，病情仍快速進(jìn)展，其間調(diào)整為化療治療效果明顯。考慮患者有EGFR敏感基因突變，但一代及三代EGFR-TKIs均療效差，不排除合并有共突變或原發(fā)耐藥性突變，后期再次接受全基因組檢測才發(fā)現(xiàn)EGFR 21-L858R合并TP53第4外顯子共突變，考慮該患者因共突變繼發(fā)EGFR-TKIs原發(fā)性耐藥，而這種原發(fā)性耐藥病例在國內(nèi)外少見報道。而一項基于血液ctDNA 液體活檢EGFR突變來評估吉非替尼治療療效的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)^［20］，僅攜帶EGFR敏感性突變的患者療效最佳（PFS 13.2個月），同時具有EGFR和TP53、RB1、PTEN等抑癌基因突變效果次之（PFS 9.3個月），而同時攜帶EGFR、抑癌基因及其他驅(qū)動基因突變療效最差（PFS 4.7個月）。這也意味著全基因組檢測在指導(dǎo)晚期肺癌靶向治療過程中的重要性。此外，隨著新的第三代EGFR-TKIs的上市，我們在臨床上也發(fā)現(xiàn)阿美替尼及伏美替尼對EGFR-TP53共突變具有較好的臨床療效，CHENG等^［21］報道指出奧希替尼耐藥之后使用伏美替尼，也可以取得不錯的效果。這意味著同為三代TKIs，由于分子結(jié)構(gòu)和劑量的不同，療效也可能不一致，但這還需要大型的臨床研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，對于EGFR與TP53共突變的NSCLC患者更優(yōu)的治療策略為聯(lián)合治療，而非單藥EGFR-TKIs治療，靶向聯(lián)合化療：基于FLAURA2研究的驚艷數(shù)據(jù)證實了奧希替尼聯(lián)合化療治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者明顯優(yōu)于單藥奧希替尼治療，為共突變及預(yù)后差的靶向治療探索帶來啟發(fā)。多項類似臨床研究都驗證了EGFR-TKIs聯(lián)合化療可顯著改善EGFR與TP53共突變患者的臨床獲益，靶向聯(lián)合化療可作為EGFR與TP53共突變患者的潛在治療選擇。靶向聯(lián)合抗血管生成藥物： RELAY研究證實了雷莫蘆單抗+厄洛替尼可提升EGFR與TP53共突變患者的PFS；由此可見，靶向聯(lián)合抗血管生成藥物有望成為EGFR與TP53共突變患者治療的新選擇，也是未來需要繼續(xù)探索的方向。相信隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展，更多的基因突變類型被發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKIs仍然是EGFR突變陽性肺癌的首選。然而，多種基因突變和癌癥的異質(zhì)性所導(dǎo)致的復(fù)發(fā)和耐藥仍然是目前急需攻破的難題，期待未來會有更多的新靶向藥物或者聯(lián)合治療方案可以提高晚期肺癌患者的治療療效。

參 考 文 獻(xiàn)

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（編輯：梁明佩）

第一作者簡介：范軍，男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：肺癌與呼吸內(nèi)科。E-mail：1204044912@qq.com

［本文引用格式］范軍.EGFR合并TP53突變對TKIs原發(fā)性耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.右江醫(yī)學(xué)，2025，53（3）：284-288.