白細胞介素-37在呼吸系統疾病中的研究進展

[摘要]"白細胞介素（interleukin，IL）-37作為IL-1家族成員之一，是一種新型抗炎細胞因子，在多個系統和多種疾病中異常表達。研究發現IL-37在呼吸系統疾病的病理生理學過程中發揮重要調節作用。本文總結IL-37在呼吸系統常見疾病中的作用機制，探討IL-37在呼吸系統疾病中的治療潛力。

[關鍵詞]"白細胞介素-37；信號傳導通路；炎癥反應；呼吸系統疾病

[中圖分類號]"R56""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.12.031

白細胞介素（interleukin，IL）-37是IL-1家族成員之一，是一種新型抗炎細胞因子，在多種人體組織和器官中廣泛表達，包括皮膚、心臟、腸道、淋巴結、胸腺、骨髓、肺、睪丸、胎盤和子宮等[1-2]。IL-37于2000年由Kumar等[3]對人2號染色體上的IL-1基因簇進行篩選和測序時首次發現，后續不同研究相繼對其進行報道并賦予其不同名字。2010年，Nold等[4]發現其可作為一種天然免疫反應抑制劑，并將其命名為IL-37。

1""IL-37

1.1""IL-37基本特征

IL-37基因位于人染色體2q12.21，編碼基因全長3.617kb，分子量17～25kDa，其與IL-1家族其他成員調控區相鄰[5-6]。IL-37基因包含6個外顯子，其前體可選擇性拼接成5種不同亞型（IL-37a～IL-37e）。其中，IL-37b是最大、功能最多且最復雜的亞型，其前體和成熟形式均有生物學活性[6]。IL-37b跨越編碼IL-37基因6個外顯子中的1、2、4、5和6，編碼基因中具有218個氨基酸和完整的外顯子末端，可與免疫球蛋白樣受體結合[7]。IL-37半衰期較短，在組織微環境中以獨特的單體或二聚體形式存在，且其抗炎活性受肥大細胞分泌的肝素和類胰蛋白酶調節。IL-37在肝素作用下發生二聚化，進而導致抗炎作用減弱[8]。

1.2""IL-37的信號傳導機制

IL-37的信號傳導主要依賴于細胞內和細胞外2種機制。細胞內，前體IL-37激活含半胱氨酸的天冬氨酸特異性蛋白酶1（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-1，caspase-1），前體IL-37經caspase-1切割變為成熟形式的IL-37。IL-37與胞質中磷酸化的轉化生長因子-β途徑中的轉錄調節因子Smad-3結合，形成IL-37/Smad-3復合物并轉運至細胞核，以阻止促炎性細胞因子和下游信號通路的轉錄，如核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）、核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）通路[9-10]。

發生炎癥時，IL-18可與細胞表面的IL-18受體α（IL-18"receptor"alpha，IL-18Rα）結合啟動促炎途徑。細胞外IL-37與IL-18Rα結合并在外周血單個核細胞（peripheral"blood"mononuclear"cell，PBMC）表面招募IL-1受體8（IL-1"receptor"8，IL-1R8）形成三聯體復合物激活抗炎信號傳導，然后激活MAPK、轉錄活化因子（signal"transducer"and"activator"of"transcription，STAT）-3、STAT-6等，抑制干擾素和NF-κB[9，11]。IL-18結合蛋白（binging"protein，BP）是IL-18的拮抗劑，對IL-18具有高親和力，可防止IL-18與其他受體結合。IL-37與IL-18"BP結合影響抗炎功能。隨著IL-18"BP水平的增加，游離IL-37水平可能降低，導致IL-37的抗炎功能減弱[6，10]。

2""IL-37與上呼吸道炎癥性疾病

2.1""IL-37與變應性鼻炎

變應性鼻炎以鼻癢、噴嚏、持續性鼻塞、清水樣鼻涕為主要臨床表現，典型特征是組織嗜酸性粒細胞增多和特異性免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E的產生。變應性鼻炎患者的細胞因子分泌紊亂，初始輔助性T細胞（helper"T"cell，Th細胞）向Th2細胞分化，導致Th1細胞/Th2細胞下降、Th17細胞/調節性T細胞（regulatory"T"cell，Treg細胞）平衡上調，合成IgE引起異常免疫調節[12]。研究發現變應性鼻炎患者的PBMC、血清和鼻腔灌洗液中IL-37的信使RNA（messenger"RNA，mRNA）和蛋白水平下調，IL-4、IL-5和IL-13的表達水平在變應性鼻炎患者的血清和鼻腔灌洗液中上調，且與IL-37表達水平呈負相關，并可被重組白細胞介素-37（recombinant"interleukin-37，rIL-37）抑制[13-15]。將糠酸莫米松應用于變應性鼻炎患兒，鼻灌洗液中IL-37的產生增加，IL-37水平與變應性鼻炎癥狀評分之間呈負相關性[16]。Wang等[17]通過卵清蛋白誘導的過敏性鼻炎小鼠模型發現，經IL-37處理后，小鼠的STAT-3和STAT-6的信號激活及Th2、Th17的增殖分化受到抑制，IL-4、IL-5和IL-13等效應細胞因子的產生減少，小鼠的過敏癥狀、嗜酸性粒細胞鼻黏膜浸潤和血清IgE的產生顯著減輕，驗證rIL-37對IL-4、IL-5和IL-13的抑制作用。另有研究發現經鼻滴注IL-37還可通過抑制轉錄因子GATA-3及細胞因子IL-4、IL-5、IL-13、IL-17a的轉錄，抑制粉塵螨誘導變應性鼻炎鼠Th2和Th17細胞免疫應答[18]。綜上，IL-37可抑制變應性鼻炎患者的炎癥反應，且與患者癥狀減輕相關。

2.2""IL-37與慢性鼻竇炎

慢性鼻竇炎是一種上呼吸道常見疾病，其定義為累及鼻和鼻竇至少12周的炎癥疾病。根據是否存在鼻息肉，慢性鼻竇炎分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉[19]。在西方國家，慢性鼻竇炎伴鼻息肉多為Th2炎癥和嗜酸性粒細胞增多型；而在中國，則多為混合的Th1/Th2/Th17炎癥模式[20]。研究發現慢性鼻竇炎患者人鼻上皮細胞中IL-37水平上調，但鼻分泌物及鼻息肉組織中IL-37"mRNA與蛋白水平顯著降低且與Th2細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）呈負相關，與Th1細胞因子無明顯相關性[21]。出現這種現象可歸因于IL-4和IL-13抑制caspase-1活化，致使前體IL-37無法被切割為成熟形式；也可能是嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉中巨噬細胞、肥大細胞、T細胞和B細胞（已知亦產生IL-37）浸潤減少導致IL-37分泌減少。另有研究發現嗜酸性粒細胞慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者鼻分泌物中IL-37水平與鼻上皮細胞Mex3"RNA結合家族成員B的表達水平及鼻分泌物中胸腺基質淋巴細胞生成素水平呈負相關[22]。

2.3""IL-37與阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive"sleep"apnea，OSA）的主要特征是患者睡眠期間上氣道反復塌陷或閉塞導致的慢性間歇性缺氧、睡眠碎片化和日間嗜睡[23]。慢性間歇性缺氧可導致機體炎癥的發生，炎癥因子失衡在OSA及其并發癥中起重要作用[24]。研究發現IL-37在OSA患者血清中高表達，與OSA嚴重程度及呼吸暫停低通氣指數呈正相關，而與最低血氧飽和度和平均血氧飽和度呈負相關，是參與OSA患者炎癥反應的重要調節介質[25]。IL-37可減少促炎及促睡眠細胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的產生，而不產生抗炎/抗睡眠細胞因子（如IL-10和IL-1受體拮抗劑）。此外，IL-37與IL-35在OSA的發病機制中存在相互作用，二者表達水平升高產生的抗炎環境可發揮負反饋調節作用，進而抑制OSA相關炎癥中過量的促炎性細胞因子[26]。

3""IL-37與下呼吸道炎癥性疾病

3.1""IL-37與支氣管哮喘

支氣管哮喘主要表現為反復發作的喘憋、咳嗽、咳痰、氣道高反應及可逆性氣道阻塞和支氣管痙攣，病理改變主要集中在下呼吸道。研究發現IL-37在哮喘患兒痰液、血清、PBMC培養上清液和鼻分泌液中水平降低，且與病情嚴重程度呈負相關[27]。后續研究發現IL-37不僅在固有免疫應答中發揮負調控作用，還可降低氣道過敏反應的發生[28-29]。IL-37還可通過抑制IL-24介導的上皮間質轉化過程減輕哮喘患者的氣道重塑[30]。Schr?der等[31]通過建立實驗性過敏性哮喘小鼠模型同樣證實，IL-37可抑制促炎因子IL-1β和IL-33的表達，表明IL-37的產生受損導致其平衡促炎信號以維持局部免疫穩態能力的減弱在哮喘發病機制中發揮作用。經有效治療后的支氣管哮喘小鼠體內的IL-37可通過減少IL-4/IL-13誘導的信號傳導及STAT-6活化和STAT-3磷酸化下調氣道炎癥并減少炎性細胞浸潤，改善氣道重塑及氣道高反應[32]。然而Lv等[33]發現小鼠應用rIL-37后，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞數量顯著減少，但巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞數量無顯著變化，且氣道黏液分泌水平變化不大。兩者研究的差異可能是實驗模型不同或測試誤差等因素所致。盡管結果存在差異，但這些研究均證明rIL-37給藥可減少支氣管周圍和血管周圍炎癥。

3.2""IL-37與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic"obstructive"pulmonary"disease，COPD）是指肺功能的進行性惡化和一系列疾病的身心合并癥，以不可逆性、持續性氣流受限為主要特征[34]。目前對IL-37與COPD相關性的研究較少。現有研究表明IL-37在COPD患者血清和血漿中高表達，與病情嚴重程度呈正相關，且與肺功能指標呈負相關[35-36]。TNF-α、IL-6、IL-17、IL-18等因子在COPD患者機體中的表達水平升高可增加膠原蛋白凝聚并引起氣道結締組織和平滑肌形成，招募中性粒細胞的前炎性細胞，進而促進炎癥因子釋放并損害氣道黏膜和肺泡[37]。IL-37可通過激活p38/MAPK信號通路抑制γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-6、IL-18及TNF-α等炎癥細胞的激活，導致患者氣道痙攣減少并改善排痰功能。經抗生素及吸入性糖皮質激素治療后，患者血清IL-37測定值較治療前顯著下降，且急性發作期患者血清IL-37下降幅度更大，提示COPD急性發作直接引起IL-37水平的變化[38]。而無細菌感染的COPD穩定期患者血清IL-37水平仍高于健康人，表明IL-37可發揮抑炎作用。目前尚無明確臨床實驗證明IL-37可直接抑制COPD急性發作，未來仍需進一步研究。

3.3""IL-37與肺結核

結核病是21世紀嚴峻的全球公共衛生挑戰之一。肺是結核感染中最常見的受累器官，傳染性病原體結核分枝桿菌是引起肺結核死亡的主要原因[39]。研究發現活動性結核病患者血清IL-37水平和PBMC中IL-37"mRNA表達顯著增高。IL-37與結核病免疫反應的兩種潛在滅活劑IL-10和TGF-β呈正相關，而與通過促進抗原特異性淋巴細胞活化的細胞因子IL-12和IFN-γ呈負相關[40]。此外，表達IL-37的樹突細胞可分泌更高水平的IL-10并降低促炎因子IL-12的水平[41]。巨噬細胞是結核分枝桿菌感染的主要靶細胞，發揮重要的免疫防御作用。M1和M2亞群是巨噬細胞極化的兩種極端表型。M2型巨噬細胞可分泌免疫抑制劑、介導抑炎反應，IL-37可抑制促炎性細胞因子的產生進而誘導巨噬細胞向M2樣表型發展[42]。結核病患者經治療后PBMC中IL-37較前明顯下降，提示IL-37對病情判斷及預后評估具有一定參考價值，可作為活動性肺結核的療效評估指標。

3.4""IL-37與肺癌

肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，炎癥微環境的構建可促進腫瘤的發生進展[43]。IL-37可抑制腫瘤細胞的生長和遷移，抑制血管生成并介導腫瘤微環境的免疫調節，從而發揮有效的抗腫瘤作用[44]。研究發現非小細胞肺癌患者血漿及病理組織中IL-37"mRNA和蛋白表達顯著降低，其下調與患者的腫瘤狀態、分期和不良預后密切相關，且IL-37可通過抑制IL-6表達、阻斷IL-6/STAT-3信號通路抑制非小細胞肺癌的侵襲和轉移[45]。在對肺腺癌的進一步研究中發現，IL-37通過調節N6-甲基腺苷甲基化，抑制腫瘤細胞中N6-甲基腺苷介導的Wnt"5a/5b信號通路的傳導，從而抑制肺腺癌細胞增殖；還可通過抑制腫瘤細胞中活性Ras相關C3肉毒素底物的表達及其下游主要效應分子PAK的磷酸化抑制腫瘤細胞的遷移[46-47]。上述研究表明IL-37可作為一種潛在的新型腫瘤抑制劑在肺癌中發揮作用。然而，轉移組織中的IL-37水平及通過阻斷IL-6/STAT-3通路引起的IL-37抑制作用的影響研究需要進一步拓展，IL-37抗肺癌活性的具體機制及IL-37在其他肺癌類型中是否也有類似的抗腫瘤活性是未來研究的方向之一。

4""展望

作為IL-1家族中的新型抗炎細胞因子，IL-37在呼吸系統疾病中發揮重要作用。為進一步評估IL-37的潛在機制，未來研究可重點關注：①不同疾病對IL-37表達和功能的影響；②IL-37發揮抗炎作用時細胞內/外途徑所占的比重；③目前針對IL-37研究主要集中于IL-37b，IL-37a、IL-37c、IL-37d、IL-37e是否具有同樣的潛在作用有待進一步研究；④基于目前研究進一步研發生物制劑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–14）

（修回日期：2025–04–02）