孤獨癥譜系障礙早期診斷方法的研究進展

一、引言

孤獨癥譜系障礙（AutisticSpectrumDisorder，以下簡稱ASD）是一種復雜且嚴重的神經行為綜合征，通常伴有社會互動和溝通能力的缺陷，以及重復和刻板的行為[1。根據(jù)美國疾病控制與預防中心ASD發(fā)育障礙檢測網絡的統(tǒng)計，ASD的發(fā)病率在全球范圍內持續(xù)上升，大約每44名兒童中有1名被確診患有 。早期識別ASD不僅有助于及時干預，還能顯著改善兒童的長期發(fā)展結果[4-5]。然而，許多兒童的ASD診斷仍然較晚，平均診斷年齡在38至120個月之間。這可能是由于ASD的表現(xiàn)具有高度的個體差異性，使得早期診斷面臨諸多挑戰(zhàn)。

早期診斷是指在疾病發(fā)展的初期階段進行識別和確認的過程。2022年8月，中國國家衛(wèi)生健康委辦公廳制定了《0一6歲兒童孤獨癥篩查干預服務規(guī)范（試行）》7]。因此，本文所探討的ASD早期診斷方法主要針對0一6歲的兒童。盡管傳統(tǒng)的診斷方法在某些方面是有效的，但它們往往依賴于專業(yè)人員的主觀判斷，且對某些輕微癥狀的識別能力有限。近年來，生物標志物、神經影像學以及機器學習等新興技術的發(fā)展，為ASD的早期診斷提供了新的思路和方法。

目前，國內外已有大量針對ASD診斷的研究，包括傳統(tǒng)意義上的行為診斷以及運用大數(shù)據(jù)模型等的新興診斷方法，但缺乏對ASD早期診斷方法研究進展的綜合性論述。因此，本研究以2000一2024年為檢索日期，在PubMed、WebofScience、GoogleScholar和EBSCO學術數(shù)據(jù)庫以主題詞或關鍵詞“autism/ASDdiagnostic”進行檢索，旨在回顧ASD早期診斷方法的最新研究進展，評估當前使用的傳統(tǒng)診斷工具及其在臨床應用中的有效性與局限性。同時，重點關注新興的診斷技術，分析其在早期識別ASD中的潛力和應用現(xiàn)狀。通過梳理現(xiàn)有研究，希望為研究人員和臨床實踐者提供關于ASD早期診斷的全面視角，并指出未來研究的方向，以促進ASD兒童的早期識別和干預。

二、早期表現(xiàn)與傳統(tǒng)診斷方法

（一）ASD的早期表現(xiàn)

ASD的早期表現(xiàn)通常在嬰兒期和幼兒期即可觀察到，盡管這些癥狀可能因個體差異而有所不同。社會互動方面的缺陷是ASD最顯著的特征之一，嬰兒和幼兒可能會表現(xiàn)出對他人缺乏興趣，避免眼神接觸，對呼喚名字沒有反應，以及在社交互動中顯得遲鈍或不參與[8]。此外，ASD兒童在溝通能力方面也存在明顯障礙。他們可能延遲語言發(fā)展，或者即使開始說話，也可能表現(xiàn)出語言使用異常，如重復性語言（回聲言語）、難以理解的語言或非典型語調9。行為模式的刻板性和重復性也是

ASD的重要標志。這些行為可能包括重復性的身體動作（如搖晃、拍手）對特定物品的強烈依戀以及對環(huán)境變化的高度敏感[10]。一些ASD兒童還可能表現(xiàn)出對某些感官刺激的過度反應或低反應，例如對聲音、光線或觸覺的異常敏感[]

（二）傳統(tǒng)診斷工具與方法

ASD的傳統(tǒng)診斷主要依賴于行為學評估和臨床醫(yī)生的經驗性判斷。具體來說，ASD的診斷流程通常包括以下幾個步驟。

1.初步篩查

初步篩查通常通過父母或監(jiān)護人填寫問卷來完成。常用的篩查工具包括《年齡與發(fā)育進程問卷》第三版（Agesamp;StagesQuestionnaires，ThirdEdition，以下簡稱ASQ-3）、《嬰幼兒孤獨癥篩查工具》（Screening Tool for Autism in Toddlers and YoungChildren，以下簡稱STAT）《社會交往問卷》（SocialCommunicationQuestionnaire，以下簡稱SCQ）《吉列姆孤獨癥量表》第三版（GilliamAutismRatingScale，ThirdEdition，以下簡稱GARS-3）、《改良嬰幼兒孤獨癥量表》（Modified Checklistfor AutisminToddlers，以下簡稱M-CHAT）以及《兒童孤獨癥評定量表》第二版（Childhood Autism Rating Scale，Second Edition，以下簡稱CARS-2）等[12-17]。這些量表旨在識別兒童在社交互動、溝通能力和行為模式方面的異常表現(xiàn)。

2.詳細評估

初步篩查結果呈陽性后，兒童會被轉介給專業(yè)人員進行詳細的評估。這一步驟通常包括結構化的觀察和訪談，以獲取更多關于兒童行為特征的信息。常用的評估工具包括《孤獨癥診斷觀察量表》第二版（Autism Diagnostic Observation Schedule，SecondEdition，以下簡稱AD0S-2）和《孤獨癥診斷訪談量表-修訂》（AutismDiagnosticInterviewRevised，以下簡稱ADI-R）。AD0S-2通過一系列標準化的游戲和活動來觀察兒童的行為，而ADI-R則通過家長訪談收集詳細的信息[18-19]

3.多學科綜合評估

為了確保診斷的準確性和全面性，通常需要多學科團隊的參與。這個團隊可能包括兒科醫(yī)生、心理學家和職業(yè)治療師等，每個專業(yè)人員會從不同的角度對兒童進行全面評估，并結合他們的觀察結果作出最終診斷[20]

（三）傳統(tǒng)診斷方法的局限性

ASD的傳統(tǒng)診斷方法主要依賴于行為學評估和臨床醫(yī)生的經驗性判斷。這些方法在過去的幾十年中得到了廣泛的應用，并且在識別和診斷ASD方面取得了一定的成效，但仍存在一些顯著的局限性。

依賴父母的觀察可能導致時間延遲，因為父母可能在首次察覺癥狀后一段時間才尋求專業(yè)幫助。這種延遲可能影響早期干預結果。此外，初步篩查工具如M-CHAT和ASQ-3雖然具有較高的敏感性，但也存在較高的假陽性率[21]。這可能導致不必要的進一步評估，增加家庭的心理和經濟負擔。另一方面，某些篩查工具也可能出現(xiàn)假陰性結果，導致部分ASD兒童未能被及時識別。再者，不同文化背景下的適用性可能有所不同。例如，M-CHAT在不同文化背景中的應用效果可能有所差異，需要進行文化適應性的調整。而且，詳細的評估工具如AD0S-2和ADI-R需要經過專門培訓的專業(yè)人員進行操作，這在資源有限的地區(qū)可能難以實現(xiàn)。多學科綜合評估雖然能提高診斷的準確性，但需要多個專業(yè)人員的參與，這在實際操作中可能面臨協(xié)調和資源分配的問題。最后，一些評估工具依賴于專業(yè)人員的主觀評分，這可能導致結果的一致性受到影響。

總的來說，傳統(tǒng)的ASD診斷方法雖然在早期識別和詳細評估方面具有一定的優(yōu)勢，但仍存在主觀性、滯后性以及文化差異等問題，并且診斷標準的敏感性可能會隨幼兒發(fā)展而變化。未來的研究應致力于開發(fā)更加高效、準確且易于實施的診斷工具，以提高ASD的早期識別和干預效果。

三、新興診斷方法與技術進展

近年來，隨著技術的進步和對ASD生物學基礎的深人理解，研究人員開發(fā)了一系列新興的診斷方法和技術。這些方法和技術旨在提高診斷的準確性、減少時間延遲，并提供更全面的評估。具體來說，這方面的研究可以分為三類：生物標志物和遺傳學、神經影像學技術以及數(shù)字技術和人工智能。

（一）生物標志物和遺傳學

生物標志物和遺傳學方面的研究致力于通過分析血液、尿液中的特定代謝產物和蛋白質，以及識別與ASD相關的基因變異，來提高ASD的早期診斷和風險評估。研究發(fā)現(xiàn)，某些生物標志物如氧化應激標志物、炎癥標志物和神經遞質代謝物在ASD患者中表現(xiàn)出異常水平[22-23]

此外，ASD具有顯著的遺傳特征，其遺傳率高達50% 至 70% 之間[24]。在西蒙斯基金會孤獨癥研究計劃（Simons Foundation Autism Research Initiative，SFARI）的基因數(shù)據(jù)庫中，目前已有1231個與ASD緊密相關的基因被詳細列出。

深入的基因組研究揭示，ASD風險很大程度上源自一系列高影響的罕見變異，這些變異包括染色體異常、拷貝數(shù)變異（CopyNumberVariation，以下簡稱CNV）以及單核苷酸變異（Single-NucleotideVariation，以下簡稱SNV）等多種形式[25]。CNV一般特指DNA片段中長度超過1kb的基因組大片段拷貝數(shù)的增減，主要表現(xiàn)為亞顯微水平的缺失與重復，是人類基因組中最為普遍的結構變異類型之一[26]。盡管影響ASD風險的罕見CNV變異涉及數(shù)百個基因，呈現(xiàn)出高度的異質性，但這些基因卻往往集中在功能相近的模塊中，這為ASD的診斷與治療提供了潛在的靶點[2]。有研究對ASD樣本進行測序研究（對1543個ASD樣本中189個風險基因的測序），發(fā)現(xiàn)約有 4% 的樣本攜帶有新發(fā)突變[28]

目前，針對基因突變的檢測技術主要包括單核苷酸多態(tài)性（Single NucleotidePolymorphism，以下簡稱SNP）突變的二代測序和SNParray芯片技術；以及CNV的染色體微陣列芯片、多重連接探針擴增技術和低倍基因組測序等方法[29]。這些技術為ASD個體的基因組測序提供了強有力的支持，有助于研究者更深入地了解ASD的機制及原因，從而有望緩解ASD診斷難、診斷遲的問題，甚至降低ASD的患病率。

（二）神經影像學技術

神經影像學技術是指利用功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，以下簡稱fMRI）、結構磁共振成像（StructuralMagneticReso-nanceImaging，以下簡稱sMRI）和擴散張量成像（DiffusionTensorImaging，以下簡稱DTI）等方法，揭示ASD個體大腦的結構和功能異常。這些技術能夠檢測到ASD個體在大腦皮層厚度、灰質體積、白質完整性以及大腦功能連接和活動模式方面的差異，從而輔助臨床醫(yī)生完成對ASD的早期診斷。

其中，靜息態(tài)功能磁共振成像（Resting-stateFunctional Magnetic Resonance Imaging，以下簡稱

RS-fMRI）通過刻畫大腦固有的自發(fā)性活動規(guī)律，能夠有效地揭示大腦多個區(qū)域存在的異常，這些異常涵蓋了灰質體積、白質完整性和局部腦血流量的變化，從而被廣泛應用于ASD的診斷[30]。例如，Ishitobi等人的研究利用fMRI技術揭示了ASD個體在社交認知和情緒處理方面的異常[31]。同時，Zheng等人的研究通過結合sMRI技術和算法分析腦結構圖像，揭示了皮質-皮質相似性的變化在ASD的病因中扮演著重要角色，這些變化有可能成為診斷過程中的生物標記物[32]。此外，Chen等人提出了一種創(chuàng)新的多通道卷積神經網絡補丁級數(shù)據(jù)擴展策略，該策略顯著提高了對早期有ASD風險嬰兒的診斷準確性[33]。不同于fMRI和sMRI技術，DTI技術專門用于測量和繪制大腦中水分子的擴散情況。通過分析水分子在不同方向上的擴散，DTI能夠評估大腦白質纖維束的完整性和連通性，識別ASD個體的神經網絡異常，從而輔助診斷[34]

神經影像學技術的研究成果不僅為我們深入了解ASD的神經機制提供了重要線索，也為未來的診斷和治療提供了新的方向。實際上，除了MRI技術之外，還有諸如腦電圖（Electroencephalogram，EEG）和計算機斷層掃描（ComputedTomography，CT）等其他大腦成像技術也被應用于ASD診斷的研究中[35-36]。盡管這些技術各有優(yōu)勢，但MRI技術因其低輻射性而被視為最為安全的方法[37]

（三）數(shù)字技術和人工智能

近年來，機器學習和人工智能高速發(fā)展吸引了許多研究者的興趣，特別是在ASD的早期識別和診斷方面。

數(shù)字技術和人工智能（ArtificialIntelligence，以下簡稱AI）在ASD的早期診斷中展現(xiàn)出了巨大的潛力。首先，在行為分析和視頻監(jiān)控方面，AI可以通過分析兒童的面部表情、眼神接觸和頭部運動來識別ASD的跡象。例如，Prakash等人通過使用計算機視覺技術，成功地從視頻中識別出ASD兒童的面部表情和眼神接觸模式，從而監(jiān)測到兒童在社交互動中的異常行為[38]。此外，Anzulewicz等人利用動作捕捉技術，發(fā)現(xiàn)ASD兒童在特定任務中的動作模式與正常發(fā)育兒童有顯著差異[39]

在語音和語言分析方面，AI可以分析兒童的語音特征，如音調、語速和語調的變化，以識別ASD的早期跡象。Bone等人的研究表明，基于語音特征的機器學習模型能夠準確區(qū)分ASD兒童和典型發(fā)育兒童[40]。通過自然語言處理（Natural Language Proc-essing，以下簡稱NLP）技術，AI還可以評估兒童的語言發(fā)展水平，識別出與同齡人相比的顯著差異。Spector等人利用NLP技術，分析了ASD兒童在對話中的語言特征，并成功識別出語言發(fā)展的延遲[41]

可穿戴設備和生物標志物也是重要的數(shù)據(jù)來源。可穿戴設備可以收集心率、皮膚電反應等生理信號，AI可以分析這些數(shù)據(jù)以識別與孤獨癥相關的模式。Araujo等人通過分析心率變異性，發(fā)現(xiàn)ASD兒童的心率變異性與正常發(fā)育兒童有顯著差異[42]。移動應用程序和游戲也為早期診斷提供了新的工具。一些移動應用程序和游戲設計用于評估兒童的行為和認知能力，通過互動任務收集數(shù)據(jù)，并利用AI進行分析。Mazumdar等人開發(fā)了一款移動應用程序，通過互動游戲收集兒童的行為數(shù)據(jù)，并利用AI模型進行分析，成功識別出ASD兒童[43]。

機器學習（MachineLearning，以下簡稱ML）模型在ASD早期診斷中也發(fā)揮了核心作用。基于大量的行為、生理和臨床數(shù)據(jù)，ML算法可以訓練分類和預測模型，以高精度識別孤獨癥的風險。結合多種數(shù)據(jù)源（如視頻、語音、生理信號），AI可以更全面地評估兒童的狀況，提高診斷的準確性。許多研究已經展示了AI在ASD早期診斷中的有效性。例如，Schulte等人的研究表明，基于ML的診斷分類特別適用于癥狀較輕的ASD個體[44]，現(xiàn)實中這類兒童的診斷相對又比較困難。

研究者們利用AI、ML、NLP以及可穿戴設備和移動應用程序等技術，來提高ASD的早期診斷和干預效果。這些技術從行為數(shù)據(jù)、神經影像數(shù)據(jù)和遺傳數(shù)據(jù)中提取關鍵特征，構建分類模型以輔助診斷，并通過分析兒童的語言模式、行為模式和生理指標等來識別ASD的特征，充分展現(xiàn)了其在ASD早期診斷中的潛力。

（四）新興診斷方法的未來前景

ASD新興診斷方法的未來前景非常廣闊。隨著對血液、尿液中特定生物標志物研究的深入，未來可能會發(fā)現(xiàn)更多與ASD相關的代謝產物和蛋白質，從而實現(xiàn)更早期、更準確的篩查。而且，全基因組關聯(lián)研究和外顯子測序也將繼續(xù)揭示新的基因變異，有助于識別高風險個體，并為個性化醫(yī)療提供依據(jù)。此外，神經影像學的進步也可以幫助研究人員更好地理解ASD個體的神經網絡異常，或者開發(fā)出便攜式和成本更低的神經影像設備，使這些技術在資源有限的地區(qū)也能得到廣泛應用。而人工智能的高速發(fā)展勢必會構建出針對ASD個體更精確的預測模型用于早期診斷和預后評估。這些儀器設備的使用將減少人工干預，加快診斷速度，并提高一致性。

盡管AI等新興技術在實驗室環(huán)境中表現(xiàn)出色，但在臨床實踐中的廣泛應用還需要進一步的驗證和標準化。數(shù)據(jù)隱私和倫理是重要的考慮因素，收集和分析敏感的個人數(shù)據(jù)需要嚴格遵守隱私和倫理標準。確保大數(shù)據(jù)模型在不同人群中的泛化能力和減少偏見也是一個重要挑戰(zhàn)

四、研究建議

回顧以往研究，發(fā)現(xiàn)當前ASD的早期診斷方法具有以下特點：廣泛使用基于行為觀察的標準化篩查工具，如CARS和M-CHAT；依賴多學科綜合評估，包括兒科醫(yī)生、心理學家和言語治療師等組成的跨學科團隊；應用神經影像學技術（如MRIfMRI和DTI）檢測大腦結構和功能的異常；結合遺傳學和生物標志物研究，通過基因檢測和血液、尿液中的特定分子來識別風險因素；引人人工智能和機器學習技術，自動分析行為特征和大數(shù)據(jù)，提高診斷效率和準確性；強調家庭參與和支持，利用家長報告和提供教育資源；重視早期干預的重要性，制訂個性化干預方案并進行長期跟蹤監(jiān)測。這些方法和技術的綜合應用顯著提高了ASD早期診斷的準確性和有效性。然而，盡管這些方法已經取得了顯著進展，但ASD的早期診斷仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。為了進一步提升ASD早期診斷的準確性和可及性，提出以下幾點研究建議。

首先，建議制訂統(tǒng)一的診斷標準。目前，許多診斷工具缺乏標準化，這導致不同地區(qū)和機構的診斷結果存在顯著差異。因此，未來研究應進一步推動國際合作，制定更具普適性的ASD診斷標準，確保跨文化和跨區(qū)域的診斷一致性。例如，美國精神醫(yī)學學會和世界精神醫(yī)學協(xié)會可以聯(lián)合發(fā)布全球適用的ASD診斷指南，提高診斷的有效性和一致性，為臨床實踐提供更強有力的依據(jù)。

其次，研制個性化的評估工具。現(xiàn)有的評估工具主要針對特定年齡段，忽視了兒童在不同發(fā)展階段和不同性別的表現(xiàn)差異，一項十年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，早期識別工具在不同年齡段、不同性別上適應性較弱[45]。因此，未來應研發(fā)基于兒童發(fā)展軌跡的評估方法，針對不同年齡段的ASD兒童進行個性化評估。例如，可以設計一系列適用于不同年齡層的篩查工具，從而更精確地捕捉各發(fā)展階段的表現(xiàn)特征，有助于提高識別的靈敏性和特異性。

此外，建議加大對生物標志物的研究投入。雖然已有一些研究探討了ASD相關的生物標志物，但目前尚未確立足夠可靠的生物標志物來用于臨床診斷[46]，這在一定程度上限制了生物醫(yī)學方法在ASD診斷中的應用。未來可以結合不同學科不同層面的數(shù)據(jù)，開發(fā)出一套綜合性的生物標志物組合，這不僅有助于早期識別ASD，還可以為個性化干預提供有科學依據(jù)的診斷支持。

最后，建議利用人工智能優(yōu)化篩查工具。AI技術，尤其是ML和NLP，在ASD的早期篩查中具備顯著潛力。例如，基于ML的算法可以自動分析視頻記錄中的行為特征，如眼神交流、面部表情和社會互動模式等，來輔助ASD的早期識別[47]。此外，通過NLP技術分析嬰幼兒的語言發(fā)展數(shù)據(jù)，有助于檢測語言發(fā)展遲緩的潛在跡象，從而實現(xiàn)更早、更準確的篩查。這樣的篩查工具不僅提高了診斷的效率，還能夠在資源有限的環(huán)境中提供更廣泛的篩查服務，為ASD的早期干預贏得寶貴的時間。

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Research Progress in Early Diagnosis of Autism Spectrum Disorder

ZHANG Shuaitao WANGLiyan

Abstract：Early diagnosis of autism spectrum disorders is essentialforlater intervention.The traditional method takes behavior assessment and questionnaire screening as the core，and relies on multidisciplinary comprehensive judgment，but it has some limitations such as strong subjectivity，high1 positive rate and insuffcient cultural adaptability. Emerging technologies enable more objective and eicient early identification through biomarkers，neuroimaging，and artificial intellgence.However，clinicalapplications stillneed to address challenges such as standardization，data privacy，and cros-cultural generalization.In the future，it is necessary to integrate multi-modal data，develop personalized tools，and establish unified diagnosticstandards through international cooperation to promote accurate and inclusive screening.

Key words：Autism spectrum disorder；Early diagnosis；Biomarkers；Neuroimaging；Artificial intelligence Authors：ZHANG Shuaitao，master's degree candidate，Collge of Child Development and Education，Zhejiang Normal University（Hangzhou，311231），zstbird123 163.com； WANG Liyan，lecturer，College of Child Development and Education，Zhejiang Normal University（corresponding author，304915305@qq.com，Hangzhou，3131）. （責任編輯：幸琪琪）