心血管-腎臟-代謝綜合征視角下動脈粥樣硬化性心血管疾病的現狀與管理策略

Current Status and Management Strategies of Atherosclerotic Cardiovascular Disease from The Perspective of Cardio-Renal-Metabolic Syndrome

YIN Yuzhe，LI Zhe，WU Yongjian

（Coronary HeartDiseaseCenter，Fuwai Hospital，ationalCenterforCardiovascularisease，ChneseAcademyofedical

Science and Peking Union Medical College，Beijing 1Ooo37 ，China）

【Abstract】Cardiovascular-kidney-metabolic（CKM）syndromeisasystemicdiseasecausedbythepathophysiologicalinteractions among obesiy，dabeteschonicidneydiseaseandcardiovasculardisease.Atherosleroticcardiovasculardisease（ASCV），soeofthe mostimportantcadiovaslardiseasesitsprevetiondanagentaeteoretomprovetprogosisofadiovascularisaih theintroductionoftheconceptofCKMsyndrome，moreandmoreatentionhasbeenpaidtoASCVDbycombining themanagementofother systemsoutsidethecardiovascularsystem.ThisreviewtakesASCVDinCKMsyndromeastheentrypointtodeplydiscusstheepidemiological status，pathophsiologicalmechanismandtreamentmaagentstategiesofACVDintecontextofCKsydroe.Itiscomededto carryutcomprehensivemanagementof ACVDthoughultidisciplinarydiagosisandtreatmentandestablishasystematicsrenngforall ages to establish an earlier and more eective management plan for this population.

【Keywords】Cardiovascular-kidney-metabolicsyndrome；Atheroscleroticcardiovasculardisease；Type2diabetesmelitus；Chronic kidney disease

隨著人口老齡化、不健康生活方式和飲食習慣的改變，心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）、慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）和代謝性疾病，如2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）、代謝綜合征等的患病率不斷上升，成為威脅人類健康的主要疾病。越來越多的研究[提示腎臟、心血管系統和全身代謝危險因素之間存在更加綜合廣泛的交互作用。近期AHA提出心血管-腎臟-代謝（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）綜合征，其定義為由肥胖、糖尿病、CKD和CVD[包括心力衰竭（heartfailure，HF）、心房顫動、冠心病、腦卒中和外周動脈疾病之間的病理生理相互作用導致的全身性疾病[2-3]。動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）作為最重要的CVD之一，常伴隨著全身多器官臟器共病。ASCVD、T2DM、CKD具有部分相同的危險因素，如高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等，通過共同病理生理途徑加速動脈粥樣硬化進程[1]。然而在臨床實踐中，這些疾病往往在病程后期才被發現和治療，且跨學科協同治療比例偏低，導致ASCVD治療效果受到限制。隨著CKM綜合征概念的提出，全流程、多角度干預CVD、CKD和T2DM等慢性疾病成為防治ASCVD的新策略。本綜述以ASCVD綜合管理為切入點，深人探討在CKM綜合征這一概念背景下，ASCVD的流行病學現狀、病理生理機制及治療管理策略，以期為相關臨床實踐提供參考。

1CKM綜合征相關的ASCVD的流行病學現狀

AHA把CKM綜合征劃分為四期，涵蓋從無明顯危險因素到臨床CVD的連續過程[2]。本節將依照各分期介紹其流行病學現狀。

1.1 IV期CKM綜合征

V期CKM綜合征定義為伴有肥胖、代謝危險因素或CKD 的臨床 。Amold等[4]評估了美國 530 747例T2DM患者的疾病共存情況，約 51% 患有三種或以上其他CKM疾病，包括高血壓、高脂血癥、冠心病和各期CKD等。Ostrominski等[5]研究發現，與單獨患HF的患者相比，伴有三種CKM共病的患者發生心血管死亡或HF加重的風險最高（ H R=2 .16， 95%C I1.72～ 2.72）。對19025例中國T2DM患者隨訪54260人年發現，與非糖尿病相關腎病（diabetic kidney disease，DKD）組相比，有白蛋白尿的DKD患者無論是否合并估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtrationrate，eGFR）下降，全因死亡率、CVD、HF入院及CKD進展的風險均增高[6]

1.2 Ⅲ期CKM綜合征

Ⅲ期CKM綜合征為亞臨床CVD期，此期患者具有肥胖、代謝異常或CKD等危險因素，并存在亞臨床ASCVD證據[2]。亞臨床動脈粥樣硬化指無癥狀個體經頸動脈、股動脈超聲，超聲心動圖或冠狀動脈CT等非侵入性影像學檢查偶然發現的動脈粥樣硬化證據[7]。NEFRONA 隊列研究[8]納入了2445 例無既往CVD的3＼～5期CKD患者，結果顯示基線時伴有T2DM的CKD患者斑塊發生率更高，隨訪24個月后T2DM患者斑塊進展更快。進一步研究發現，在患有T2DM的CKD參與者中，基線時存在斑塊的區域數量是首次心血管事件的唯一預測變量，顯示在Ⅱ期CKM綜合征對亞臨床ASCVD干預的重要性。

1.3 I＼～Ⅱ期CKM綜合征

I＼～Ⅱ期CKM綜合征人群雖然尚未出現亞臨床或臨床CVD，但已存在肥胖、代謝紊亂等危險因素，亦與未來ASCVD風險相關[2]。對UKBiobank隊列的研究[0]發現，即使缺乏其他代謝異常，體重指數（bodymassindex，BMI） gt;30kg·m的人群未來ASCVD風險仍是正常人群的1.18倍。對38297例無T2DM及其他傳統ASCVD危險因素的受試者隨訪約11年發現，隨著糖耐量異常的加重，ASCVD 發病風險亦增加[]納入226955例20＼～39歲韓國年輕人的隊列研究[12]指出，血壓、膽固醇和血糖等代謝因素介導了肥胖對中年時期ASCVD的發生發展。

2CKM綜合征相關的ASCVD的病理生理機制

2.1代謝功能障礙是CKM綜合征發生發展的始動因素

過多或功能失調的脂肪組織是CKM綜合征發生發展的始動因素[3]。肥胖個體脂肪組織巨噬細胞浸潤明顯增多，促氧化和促炎介質在全身組織積聚，誘導胰島素抵抗與代謝紊亂[13]。Huang等[14]研究發現，異位沉積在冠狀動脈病變處的脂肪組織促進M1型巨噬細胞活化，分泌多種炎癥因子，參與冠心病發生發展。腎周和腎內異常脂肪積聚可能導致高血壓和血壓變異性異常[15]

2.2代謝功能障礙引起ASCVD的機制

胰島素抵抗、T2DM等代謝性疾病是ASCVD的主要危險因素。高血糖可通過蛋白激酶C、晚期糖基化終末產物等多種機制損傷血管內皮，引起內皮功能障礙和炎癥反應，促進斑塊進展[16]。胰島素抵抗可引起巨噬細胞凋亡增加和對凋亡細胞的吞噬清除減少，可能導致凋亡后壞死增加，脂質豐富核心變大，炎癥更嚴重和更復雜、易損的斑塊[17]

2.3 腎功能不全引起ASCVD的機制

CKD是ASCVD的獨立危險因素，可通過多種機制加速動脈粥樣硬化進程。Peng等[18]指出，CKD可能通過氧化應激、炎癥、交感神經激活等多種途徑與心血管系統相互作用，形成惡性循環，導致不良預后。CKD的炎癥狀態與過氧化可直接損傷血管內皮，并通過誘導單核細胞黏附、遷移和浸潤等加速動脈粥樣硬化斑塊形成[19]

CKM綜合征的發生發展涉及心腎功能、糖代謝、脂代謝等，多系統、多器官的調控。在無ASCVD，僅有早期危險因素時即CKM綜合征的I期和Ⅱ期時，各項危險因素之間即相互影響，誘導ASCVD發生。在亞臨床及臨床ASCVD期，各合并癥之間相互作用，加速心腎損傷和ASCVD進展。因此，在CKM綜合征早期及時對其病理生理相互作用進行干預，對控制和延緩CKM綜合征進展具有重要意義。

3CKM綜合征角度的ASCVD藥物治療

3.1鈉-葡萄糖耦聯轉運體2抑制劑

3.1.1ASCVD相關臨床證據

多項大型隨機對照研究（randomizedcontrolledtrial，RCT）證實了鈉-葡萄糖耦聯轉運體2（sodiumglucoselinkedtransporter2，SGLT2）抑制劑在ASCVD二級預防中的獲益。在EMPA-REGOUTCOME試驗[20]中，恩格列凈顯著降低了心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的主要復合終點，心血管死亡降低 38% 。在CANVAS研究[2I]中，卡格列凈可使T2DM伴ASCVD或高危因素患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascularevent，MACE）風險顯著降低（ H R=0 .86， 95% CI 0.75＼～0.97）。DECLARE-TIMI58研究22顯示，達格列凈并未顯著降低MACE風險和全因死亡率，但減少了心血管死亡。總之，多項RCT支持SGLT2抑制劑可減少ASCVD患者心血管死亡，但對心肌梗死和卒中二級預防獲益尚不明確[23]

3.1.2ASCVD危險因素相關臨床證據

SGLT2抑制劑對ASCVD多個危險因素具有積極影響。薈萃分析[24]顯示，SGLT2抑制劑可使T2DM患者收縮壓下降 3.62mmHg （ ，舒張壓下降1.～70mmHg，且降壓效應呈劑量依賴性。SGLT2抑制劑具有顯著的減重作用，DURATION-8研究[25]顯示艾格列凈聯合依司那肽治療可使超重/肥胖T2DM患者52周內體重降低 3.4kg ?；诮陙?8項RCT的薈萃分析[26]證實，SGLT2抑制劑可影響T2DM患者脂肪組織分布，顯著降低內臟脂肪、皮下脂肪和異位肝臟脂肪含量。此外，SGLT2抑制劑還具有降低血漿腎素活性、改善血管內皮功能等多靶點作用[27]

3.2胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

3.2.1ASCVD相關臨床證據

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動劑可顯著改善ASCVD預后。LEADER試驗[28]納入9340例T2DM合并ASCVD或高心血管風險患者，利拉魯肽可使MACE風險下降 13% ，心血管死亡風險下降 22% 。SUSTAIN-6研究[29]發現， 劑量司美格魯肽可使該人群MACE風險降低 26% ，卒中風險降低 39% 。REWIND研究[30]顯示，度拉糖肽可使MACE風險下降 12% ，卒中風險下降 24% 。納入8項心血管結局試驗的薈萃分析[3]顯示，對于高ASCVD風險的T2DM患者，GLP-1受體激動劑可使MACE風險降低達 14% ?！?023ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》[32]指出，對于ASCVD高風險及極高風險者，推薦應用GLP-1受體激動劑和/或SGLT2抑制劑（I級推薦A類證據）。

3.2.2ASCVD危險因素相關臨床證據

GLP-1受體激動劑可顯著降低T2DM患者的頸動脈內膜中層厚度，改善亞臨床動脈粥樣硬化進展[33]GLP-1受體激動劑具有顯著的降糖、減重效應。SUSTAIN系列研究[34]表明， 1.0mg 司美格魯肽治療

30周可使糖化血紅蛋白A1c（glycosylatedhemoglobinA1c，HbA1c）下降 1.55% 減重 4.53kg ，獲益隨劑量增加而增多。AWARD研究[35]發現， 1.5mg 度拉糖肽較格列美脲在HbA1c控制和體重改善上效果更優。此外，GLP-1受體激動劑對血脂有調節作用，薈萃分析[36]顯示利拉魯肽可降低低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和甘油三酯水平。

3.3非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑

FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 試驗[37-38]顯示，非奈利酮可顯著降低T2DM伴CKD人群心血管復合風險。FIDELITY研究的亞組分析[39]進一步表明，非奈利酮的心血管獲益不受有無ASCVD病史影響，基線合并ASCVD者從非奈利酮治療中的獲益更大。現有證據支持非奈利酮可降低伴CKD的T2DM患者ASCVD風險，但在無CKD人群中預防ASCVD的效果尚不明確。

4CKM綜合征的器官消融治療

考慮到CKM綜合征存在慢性交感神經激活狀態，交感神經消融術可能是相比藥物治療更強效且穩定的干預方式。去腎神經術（renaldenervation，RDN）通過消融圍繞腎動脈的交感神經以抑制交感神經系統過度激活，現已作為難治性高血壓的一種治療選擇。高潤霖團隊[40]的最新研究顯示，RDN聯合三聯降壓藥物治療在6個月時顯著降低了24小時平均收縮壓和診室血壓，證實了RDN在中國人群的有效性和安全性。RDN對血壓的控制存在長期益處，多項長期隨訪中，RDN的降壓效果維持至術后3年及以上[41]。對于不同基線ASCVD風險評分患者，RDN均顯示出相似的診室和24小時血壓降低效果，但基線ASCVD風險較高者3年不良事件發生率較高[42]。此外，RDN可能對代謝調節產生有益影響。動物研究[43]顯示，RDN組小鼠斑塊大小增加延緩，且可減少循環中性粒細胞和單核細胞積聚，改善斑塊炎癥。研究[44]發現，RDN可顯著降低難治性高血壓患者術后3個月的空腹血糖、胰島素、C肽水平，改善胰島素抵抗。RDN降壓外的臨床潛力仍需進一步探索。

肝臟作為代謝的核心器官，交感神經系統的過度活化可導致糖代謝失調及脂肪代謝異常。肝動脈消融（hepaticarterydenervation，HADN）通過減少肝臟交感神經傳導，顯著改善糖脂代謝并降低肝臟胰島素抵抗[45]。目前已有幾項人體 HADN 研究開始進行。COMPLEMENT研究（NCT02278068）[46]是在新西蘭進行的首個人體HADN的可行性研究，1年初步研究表明，46例受試者中沒有報告嚴重不良事件。DeLIVER研究（NCT04285554）[47]旨在評估使用集成射頻去神經支配系統（iRF系統）進行HADN在T2DM受試者中的安全性和性能，尚未公布研究結果。

5CKM綜合征的風險預測

隨著CKM綜合征概念的提出，ASCVD的早期預防關口進一步前移。AHA建議在整個生命過程中定期篩查CKM綜合征危險因素，并且明確規定了篩查周期[2]。對于Ⅱ期及以下CKM綜合征個體，建議每年評估BMI、血壓、空腹血糖和血脂，積極控制代謝危險因素；對于II＼～V期CKM綜合征，應增加篩查頻率，每3＼～6個月復查腎功能、尿蛋白、心臟超聲等指標，以早期發現靶器官損害證據。

中國最新的心血管病一級預防指南48建議將T2DM或3/4期CKD患者直接列為CVD高危人群進行干預，無需再進行10年和余生風險評估。PREVENT模型是由AHA心腎代謝健康科學委員會最新開發的性別特異性模型，可用于預測10年和30年總心血管風險，包括ASCVD 和HF 事件[49-50]。相較既往ASCVD預測模型，PREVENT模型不僅涵蓋了傳統危險因素，還首次引入了eGFR和尿蛋白-肌酐比值水平，并且根據性別和種族進行校準。此外，該模型還增加了不良健康社會決定因素，將社會背景對CKM綜合征的影響納人考慮。PREVENT模型有望成為臨床常規應用的CKM綜合征風險評估工具。

CKM綜合征理念強調CKD、CVD和T2DM之間的共病機制和疾病譜系，為ASCVD超早期防治提供新思路。臨床醫生應充分認識心腎代謝危險因素的聚集效應，將降壓、調脂、降糖、腎臟保護作為高危人群的常規防治策略。對于合并CKD、T2DM的高危個體，即使尚未發生ASCVD，也應考慮盡早啟動治療，延緩疾病進程。此外，CKM綜合征患者應定期評估ASCVD風險，及時發現和干預無癥狀ASCVD[2]。未來亟須開展前瞻性隊列和RCT研究，進一步探索CKM綜合征背景下ASCVD的發病機制和最佳防治措施，推動心血管領域精準醫學發展。

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