線粒體DNA與心房顫動的相關性研究進展

The Relationship Between Mitochondrial DNA and Atrial Fibrillation

WANGDongxiao，SHI Yaqing，FENG Lu，WANG Lili （Department of Cardiovascular Medicine，Hebei General Hospital，Shijiazhuang O5oooo，Hebei ，China）

【Abstract】Atrialfbrlltionisacommonarrhythmiainclinicalpracticeandamajorriskfactorforimportantorganembolism.The incidencatefalfliiduallsingodievelopmentofoteogedeeentst atrialfibrillioisatedtongsiiocondaA（mA）NowtledreglatoycanisofDinaio areelucidatedfromtheaspectsofDAdfunction，DAmutations，mtDAdeletios，DAcopyumber，etc.Thishasat clinical significanceforevaluating patient prognosisand discovering new targets forthe treatmentof atrial fibrilation.

【Keywords】 Cardiology；Atrial fibrillation；Mitochondrial DNA

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，全球發病率為 ，隨著人口老齡化的進展，其發病率等將在未來幾十年內持續上升。房顫與嚴重的并發癥有關，如卒中、心力衰竭、認知功能下降并導致死亡率增加[2-3]，且會產生顯著的社會經濟負擔[4]。線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）已被證實與許多心血管疾病，如冠心病、心力衰竭、心肌肥厚、心肌纖維化、心律失常等有關，尤其是與房顫有關[5-6]。mtDNA長度約為165 000 個核苷酸，僅編碼37個基因（13個結構基因編碼氧化磷酸化復合物亞基、22個轉運RNA和2個核糖體RNA）。mtDNA編碼的蛋白質是執行正常氧化磷酸化所必需的，其合成的ATP，為幾乎所有的細胞內過程提供能量，包括機械功能和主動離子運輸。研究[]表明，mtDNA參與房顫的發病機制主要有結構重構、電重構、離子通道異常等。本文對mtDNA與房顫之間的相關性做一綜述。

1mtDNA功能障礙參與房顫的病理生理機制

1.1mtDNA參與調控心房的結構重構

心房纖維化是房顫患者發生心房結構重構的基礎，顯微鏡下主要表現為心房肌細胞內核周糖原堆積；大量異常形狀線粒體；肌質網殘存，肌節斷裂；大量次級溶酶體樣小體；異常彈力纖維增多；心房肌細胞肥大；核仁增大，呈分葉狀，導致心房肌細胞電傳導異常而引發房顫[8]。已有研究[9]表明，mtDNA參與了心房肌細胞纖維化的過程，分泌型磷酸蛋白1也被稱為骨橋蛋白，其通過TGF-β/SREBP2/PCSK9軸導致mtDNA損傷從而促進心房纖維化。mtDNA功能障礙還會導致心房肌成纖維細胞和基質金屬蛋白酶的激活，最終導致心房肥大[10]。 。mtDNA參與調控心房結構重構的相關機制如下：mtDNA的損傷或突變可導致線粒體呼吸鏈功能受損，ATP合成減少，進而影響心肌細胞的能量代謝需求，激活成纖維細胞、促進細胞外基質蛋白的合成和沉積，最終導致心肌纖維化的發生。mtDNA損傷還會加劇活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的生成，而過量的ROS能氧化細胞內多種靶標，包括脂質、蛋白質和DNA，導致細胞損傷和凋亡，同時，ROS還能作為信號分子，激活促纖維化信號通路，進一步導致心肌纖維化。mtDNA損傷也可通過激活線粒體途徑的細胞凋亡，促進心肌細胞的死亡和清除。這一過程減少了心肌細胞的數量，還通過釋放促纖維化因子等促進心肌纖維化的發生。在應對mtDNA損傷或線粒體功能障礙時，細胞會進行代謝重編程[]，以適應新的能量需求和環境變化。這種代謝重編程可能包括從氧化磷酸化向糖酵解的轉變，以及脂肪酸 β 氧化的減少等。這些變化影響了心肌細胞的能量代謝，通過調節代謝中間產物和信號分子的水平，間接影響心肌纖維化的進程。綜上，mtDNA通過多途徑調控心肌纖維化，包括線粒體障礙、ROS產生、細胞凋亡和代謝重編程。這些機制構成復雜網絡，影響心房結構重構，導致房顫。

1.2mtDNA參與調控心房的電重構

mtDNA在房顫的發展中起著關鍵作用，特別是參與調控了心房的電重構。心房電重構是房顫發生的關鍵機制之一，它可以由拉伸、神經激素激活、氧化應激等多種臨床和分子層面的因素觸發。心肌細胞的能量狀態是維持其正常收縮和電活動的基礎，而線粒體氧化磷酸化則是心肌細胞產生能量的主要途徑。因此，mtDNA的功能障礙能顯著影響線粒體的能量產生過程，導致ATP生成減少，進而引發心房電重構。Ozcan等[的研究詳細揭示了房顫患者心房肌中的能量代謝異常。這些患者的心房肌中ATP含量顯著降低，而腺苷一磷酸（adenosinemonophosphate，AMP）/ATP比值顯著升高，表明能量儲備不足。同時，ROS的生成也顯著增加，尤其是在左心房，這進一步加劇了能量代謝的紊亂。這些變化促進了心房肌膜電位的改變，激活了凋亡級聯反應，最終導致了房顫的發生。

1.3mtDNA與離子通道異常

mtDNA的功能狀態與細胞內鈣穩態的維持密切相關[13]。鈣穩態的失調是房顫病理生理發展的一個重要方面。mtDNA編碼的線粒體呼吸鏈復合體亞基對于維持線粒體呼吸鏈的傳遞和ATP的產生至關重要。當mtDNA發生損傷或突變時，這些復合體的合成減少，線粒體呼吸鏈的傳遞功能減弱，導致ATP產量顯著減少。ATP的減少不僅影響了心肌細胞的能量供應，還干擾了細胞內 的主動轉運和緩沖機制，使心肌細胞內的 處理過程（如攝取、釋放和再循環）受到嚴重干擾，進一步加劇了鈣穩態的失調。在房顫的進程中，鈣穩態的失調涉及多個復雜的分子機制[14]：蛋白磷酸酶1及蛋白磷酸酶2A活性的增加會促使鈣通道的去磷酸化，進而減少鈣通道的電流；心肌中的雷諾丁受體（ryanodinereceptor，RyR）過度磷酸化會導致肌質網舒張期鈣通道的異常釋放，引起胞內 的超負荷，促進延遲的后除極，觸動誘發房顫的電活動；三磷酸肌醇受體2的表達上調會促進 從肌質網的釋放，而 介導的釋放過程又會反過來促進三磷酸肌醇受體2的表達，形成一個正反饋循環。mtDNA損傷減少了ATP合成，導致細胞內的離子失衡，降低了依賴ATP的酶促反應效率，損害了心肌細胞的功能以及離子動態平衡。為應對ATP的減少，糖酵解酶被激活，促進乳酸的生成以部分補償ATP的不足。這進一步加劇了AMP/ATP比值的下降，并激活了能量感受器AMP活化的蛋白質激酶，促使細胞代謝途徑向糖酵解方向偏移，抑制了合成代謝過程。AMP活化的蛋白質激酶還直接作用于離子通道，特別是ATP敏感的鉀通道和慢內向鈣通道，通過調節這些通道的功能來改變心肌細胞的電生理特性[15]。此外，mtDNA的損傷與突變還是自由基的重要來源，能氧化細胞內多種靶標，包括肌質網的RyR2和肌膜內向鈉通道[16]，促進折返回路的形成，折返回路是房顫維持的重要機制之一。此外，mtDNA損傷與突變還通過細胞因子釋放、成纖維細胞激活、結締組織沉積和自律性增強等機制，進一步促進了房顫的發生和發展[17]

2mtDNA基因組學改變與房顫

2.1mtDNA突變與房顫

mtDNA的突變已被證明與房顫發生有密切聯系。房顫被普遍認為是一種衰老的疾??；高齡增加了人們對這種心律失常的易感性，mtDNA突變在衰老中起著核心作用，衰老的機制主要是線粒體功能的進行性下降[18]。隨著年齡的進展，mtDNA 的突變增多，引發ROS產生增加，進而導致氧化損傷和線粒體功能障礙。這種功能障礙進一步引發細胞損傷、細胞凋亡和細胞死亡。特別地，線粒體電子傳遞鏈上的超氧化物泄漏是導致氧化損傷的關鍵因素，這種損傷進而可能引發房顫[19]。 Hu 等[20]觀察到，與竇性心律的心肌組織相比，房顫患者心房肌中氧化損傷顯著增加，其中包括mtDNA突變。mtDNA的突變導致氧化磷酸化功能障礙造成ATP輸出減少和線粒體膜電位崩潰，這改變了細胞內ATP/腺苷二磷酸比率，打斷了正常的離子運輸機制，并可能刺激糖酵解成為另一種ATP生成的替代途徑[21]。同時， 代謝受損也在這個過程中起到了關鍵作用。受損的 代謝導致 在細胞質中積累，而在線粒體和細胞外空間中的濃度降低，這可能導致細胞腫脹和死亡[22]。線粒體通過mtDNA基因和核基因突變影響細胞質 水平，這種影響可以通過直接和間接途徑實現。直接途徑涉及線粒體鈣離子單向轉運體，它影響 攝取到線粒體中。例如，攜帶Mt4263突變的細胞顯示出線粒體鈣離子單向轉運體表達的降低，這導致 攝取失調和細胞質鈣超載[23]。由于mtDNA 突變導致的ATP 合成減少和線粒體膜電位下降， 的調節機制受損，進一步導致平滑肌功能障礙、細胞凋亡，最終引發房顫。

2.2mtDNA缺失與房顫

mtDNA缺失與房顫之間存在密切聯系。Tsuboi等[24]研究發現mtDNA缺失與房顫時腺嘌呤核苷酸的減少有關，特別是在mtDNA缺失 7.4kb 的患者中，房顫的患病率明顯高于無缺失的患者。其中，mtDNA4977-mut作為線粒體中最常見的缺失之一，在老化的人類組織，特別是易受氧化應激影響的心臟組織中常見。Lee等[25]的研究進一步指出，這種缺失與房顫的電重構與結構重構有關，并在陣發性房顫和持續性房顫患者中均有一定比例的存在。mtDNA4977-mut的缺失發生在2個 13bp 直接重復序列之間，導致編碼呼吸鏈復合物關鍵亞基的基因完全或部分截斷，從而影響細胞的正常功能。這種截斷會導致ROS數量增加，進而引起氧化磷酸化機制缺陷和能量不足，最終導致細胞損傷[26]。由于心肌細胞和組織具有高能量需求，它們對mtDNA缺失的影響更敏感，心肌細胞能量代謝障礙和細胞損傷可能增加房顫的風險。綜上，mtDNA缺失，尤其是mtDNA4977-mut的缺失，通過影響細胞的能量代謝和氧化應激反應，與房顫的發生和發展密切相關。

2.3mtDNA拷貝數與房顫

mtDNA拷貝數減少可能是房顫的一個新的危險因素。Zhao 等[27]在三個大型前瞻性隊列研究中發現，mtDNA拷貝數與房顫的發生風險呈負相關，且這種關聯獨立于傳統的房顫危險因素，且在不同種族和性別群體中無顯著統計學差異。這表明mtDNA拷貝數可能是一個獨立的預測因子，在房顫發生中扮演重要角色。Zajonz等[28的研究進一步揭示了mtDNA拷貝數在房顫中的潛在作用，他們發現，在需要體外循環的心臟手術后，外周血液循環中mtDNA拷貝數的早期增加與術后房顫的發生有關，且mtDNA的拷貝數對術后房顫的預測能力中等。這一發現支持了線粒體功能障礙在房顫中的潛在作用，并為線粒體機制在房顫發生中的基礎科學研究提供了病理生理學證據。然而，mtDNA拷貝數與房顫之間的具體關聯機制尚不完全清楚。一些先前的機制研究和體外研究為此提供了一些線索[29]。例如，Xie等[30]的研究證實氧化應激是房顫的關鍵病理生理學機制之一，而mtDNA作為氧化應激的關鍵參與者，通過影響能量耗散、離子通道和轉運體而增加房顫的易感性。mtDNA拷貝數水平低被認為是線粒體功能障礙和ATP產生異常的標志。線粒體功能障礙不僅會導致心肌細胞電活動的損害[31]，還會影響心肌細胞的能量代謝、離子通道功能以及膜興奮性，這些都是維持心肌細胞電活動所必需的[32]。Zhao 等[27]研究發現mtDNA拷貝數與房顫分期有關，尤其是在男性中，并且與治療后有房顫復發風險的患者有關，mtDNA拷貝數可以作為房顫診斷和分層的生物標志物。因此，mtDNA拷貝數作為線粒體功能的一個重要指標，在房顫的發生中可能發揮著關鍵作用。

3mtDNA的干預與潛在的房顫治療策略

當前，抗心律失常藥在心血管病領域的藥物研發中相對滯后，房顫的發生伴隨著電重構及結構重構，而mtDNA在房顫的發生及維持中具有重要的作用，為房顫治療靶點的研究帶來了新的希望。

目前，關于mtDNA的靶點研究已經取得了一些開創性的成果，這些成果為房顫的預防和治療提供了多種潛在的方法[33]。可以確定的針對mtDNA 靶點的一些主要策略：增強電子傳遞鏈的功效（應用維生素B1、輔酶Q10、地乙酮），改善能量緩沖（肌酸），保護心磷脂（依拉米肽），促進NO生成（使用氨基酸如精氨酸和瓜氨酸），補充抗氧化劑（維生素E、D、C）等[34]。此外，線粒體移植、線粒體基因治療[35]以及應用藥物調節線粒體代謝和功能等方法也在深入研究中。其中補充輔酶 、抗氧化劑[38]已經在一些研究中被證實對預防和治療房顫有一定作用。

綜上，mtDNA參與了房顫的發生發展，是房顫的一個新型的生物標志物，mtDNA拷貝數變化、mtDNA的突變和缺失可能預示著房顫的發生及嚴重性，這一發現為房顫的早期診斷、病情監測及風險評估開辟了新的路徑，極大地提升了房顫患者管理的精準度和有效性。針對mtDNA變化的干預，如基因治療或開發特異性靶向藥物，有望實現房顫的個體化、精準治療，從而顯著改善患者的生活質量并降低疾病負擔。但mtDNA的變化受多種因素的影響，在心肌梗死、心力衰竭、感染、腫瘤等情況下也會升高，所以分析mtDNA的變化對于房顫的作用需謹慎，mtDNA在臨床中的應用還需進一步的實驗室及臨床研究。

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