腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體在心力衰竭中的研究進(jìn)展

Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand in Heart Failure

LIU Rui1，LIU Yongming2

（1.The First Clinical MedicalCoegeofLanzhou UniversityLanzhou 730o3o，Gansu，China；2.Geriatric Cardiovascular Department，TheFirstHospitalof Lanzhou UniversityGansuProvincial ClinicalResearch Centerfor GeriatricDiseases， Lanzhou ，Gansu，China）

【Abstract】Heartfailure，aglobal publichealthconcern，hasacomplexandmultifariouscause.Atpresent，therearefewclinical treatmentsavalable.Themorcosisfctorsupefamil’stumorrosisfctor-elatedapoptosis-nducinglgand（TAIL）sdraw extensiveateioirthrafoisilteleiveldueotosisiellsoghptcntRetsus havedemonstratedtatotolyeetstorctstllaporntlogicalolsinrocesslatedtoartfure， includingmyocardalcelldeathandcadiacremodeling.TisevidelvesintotesignaligpathwaymediatedyRAILtemchasmsf itsactionnthoccureneanddevelopmentofhartfure，andexplorestepotentialvalueofAILanditseeptosinthclinical diagnosis and treatment of heart failure，providing new treatments for heart failure patients.

【Keywords】 Heart failure；Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand；Apoptosis

心力衰竭（heartfailure，HF）是一種由于心臟的泵血能力下降引起肺循環(huán)和/或體循環(huán)出現(xiàn)淤血、器官/組織的血液供應(yīng)減少，無法滿足機(jī)體新陳代謝需要的臨床綜合征[1]。HF 影響著全球數(shù)百萬人，其居高不下的死亡率給全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)造成了巨大負(fù)擔(dān)[2]腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumornecrosisfactor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL），是屬于腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）超家族的細(xì)胞因子，最初因?yàn)樗軌蛲ㄟ^與死亡受體（deathreceptor，DR）4和DR5結(jié)合誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，對正常細(xì)胞無凋亡效應(yīng)而被發(fā)現(xiàn)[3]。目前，TRAIL是抗癌靶向治療的研究熱點(diǎn)[4]。與大多數(shù)TNF超家族細(xì)胞因子相似，TRAIL介導(dǎo)的信號通路具有多效性，除了誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡外，TRAIL還能引起壞死性凋亡[5]，促進(jìn)正常細(xì)胞分化、增殖和血管生成[-8]。近年來的研究表明，TRAIL不僅發(fā)揮抗腫瘤作用，還在HF的病理過程中發(fā)揮著重要作用，然而其作用機(jī)制尚未完全闡明，需要進(jìn)一步深入研究。本文綜述了TRAIL介導(dǎo)的信號通路及其在HF中的作用機(jī)制，探討TRAIL及其受體用于HF臨床診治的潛在價(jià)值，以期為HF提供新的治療途徑。

1TRAIL介導(dǎo)的信號通路

TRAIL在人體內(nèi)以兩種形式存在：一種是在各種類型細(xì)胞中表達(dá)的跨膜蛋白，另一種是由膜結(jié)合的

TRAIL裂解形成可溶性配體[9]。這兩種形式均需與TRAIL受體結(jié)合來發(fā)揮其生物學(xué)功能，其受體包括DR4和DR5、誘騙受體（decoyreceptor，DcR）1和DcR2及可溶性受體護(hù)骨因子（osteoprotegerin，OPG）。TRAIL與其DR4/DR5結(jié)合后，觸發(fā)啟動(dòng)Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD），通過募集胱天蛋白酶（caspase） 8/10 前體，從而形成死亡誘導(dǎo)復(fù)合物。活化的caspase-8/10通過非線粒體依賴型（外源性）途徑或線粒體依賴型（內(nèi)源性）途徑傳遞細(xì)胞凋亡的信號，前者經(jīng)caspase-8/10活化后通過瀑布式水解反應(yīng)激活caspase-3、6和7誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，后者經(jīng)caspase-8/10活化后形成截短型BH3相互作用結(jié)構(gòu)域死亡激動(dòng)劑（truncatedBH3interacting-domaindeathagonist，tBID）作用于線粒體，隨之釋放細(xì)胞色素c，最終形成細(xì)胞凋亡體引發(fā)細(xì)胞凋亡[10]。二者間也存在相互作用，外源性凋亡途徑中活化的caspase-8觸發(fā)tBID的形成，作用于線粒體，誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡[\"]。此外，TRAIL還能激活非經(jīng)典凋亡信號傳導(dǎo)通路，如核因子 κB 信號通路通過募集FADD和激活caspase8啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[12]

與之相反，TRAIL與DR結(jié)合后可激活促存活途徑，通過胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）、Akt和核因子 κB 介導(dǎo)信號通路實(shí)現(xiàn)，產(chǎn)生抗凋亡效應(yīng)[13]。此外，DcR1、DcR2 和可溶性受體OPG可競爭TRAIL與DR的結(jié)合，使正常組織細(xì)胞避免TRAIL的殺傷作用[12]。膜結(jié)合的DR4和DR5可被蛋白酶切割，釋放缺乏細(xì)胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外部分，抑制 TRAIL 相關(guān)調(diào)亡信號的傳導(dǎo)[14]這些發(fā)現(xiàn)表明TRAIL及其受體通過介導(dǎo)不同的信號通路發(fā)揮著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗凋亡的雙重作用，并且受到細(xì)胞內(nèi)信號蛋白（如caspase-8）水平和受體表達(dá)水平的影響[13，15]

2 TRAIL在HF中的作用機(jī)制

2.1 心肌細(xì)胞死亡

心臟由許多類型的細(xì)胞組成，其中心肌細(xì)胞占心臟細(xì)胞的大部分（ 30%～40% ）[16]。心肌細(xì)胞無再生能力，其死亡是HF進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，大多數(shù)心肌細(xì)胞死亡通過調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡途徑實(shí)現(xiàn)，除細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡外，還包括自噬、細(xì)胞焦亡和鐵死亡等形式，細(xì)胞凋亡是最主要的死亡形式[17]。TRAIL及其受體（DR4、DR5、DcR1、DcR2）在人心肌細(xì)胞中高度表達(dá)，并對心肌細(xì)胞發(fā)揮雙重作用，既可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，也能發(fā)揮保護(hù)作用[18]

TRAIL對心肌細(xì)胞的促凋亡作用通過上述內(nèi)源性或外源性傳導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)（機(jī)制見圖1），尤其是當(dāng)心肌細(xì)胞受到遺傳突變、藥物誘導(dǎo)（如阿霉素）或其他病理刺激時(shí)誘發(fā)[18]。研究[19]發(fā)現(xiàn)，阿霉素及其他相關(guān)的蒽環(huán)類藥物可顯著提高DR4/DR5的表達(dá)，從而增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，加劇心臟毒性。2型糖尿病合并HF患者的細(xì)胞凋亡增加，其機(jī)制為DR和線粒體依賴型信號通路的傳導(dǎo)蛋白被過度激活，同時(shí)，由于高血糖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成增加，活性氧的生成和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生增加，觸發(fā)細(xì)胞色素c從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡[20]。心肌炎是由病毒、細(xì)菌、自身免疫等多種原因引起的心肌炎癥，在炎癥加劇導(dǎo)致HF的過程中，外源性途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起重要作用[21]TRAIL在炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，大多數(shù)免疫細(xì)胞群表達(dá)DR4/DR5[13]，但目前，關(guān)于TRAIL在心臟中調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的研究仍然缺乏。

除細(xì)胞凋亡外，TRAIL還能調(diào)控其他調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，例如，TRAIL可通過激活受體相互作用蛋白激酶誘導(dǎo)壞死性凋亡[22]（機(jī)制見圖1）。在HF的各個(gè)階段，不同形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡之間存在共同通路和相互作用，獨(dú)立或協(xié)同導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，推動(dòng)HF發(fā)生發(fā)展[17]

盡管TRAIL對心肌細(xì)胞存在促凋亡和壞死性凋亡作用，但在HF等病理?xiàng)l件下，TRAIL也發(fā)揮保護(hù)作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，給予心肌細(xì)胞TRAIL或小分子DR5激動(dòng)劑后，通過激活EGFR-ERK1/2-GATA4信號通路，誘導(dǎo)適應(yīng)性、可逆性的心肌細(xì)胞肥大，抑制心肌損傷后纖維化，有利于改善心臟功能[12，23]（機(jī)制見圖1）。此外，OPG增多也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，但關(guān)于OPG的研究目前多集中在RANK-RANKL-OPG信號通路上[24]，OPG促心肌肥大作用是否依賴于TRAIL信號通路尚不明確。

在心肌細(xì)胞中，TRAIL與DR結(jié)合后主要介導(dǎo)以下信號通路：（1）TRAIL通過非線粒體依賴型（外源性）途徑或線粒體依賴型（內(nèi)源性）途徑實(shí)現(xiàn)對心肌細(xì)胞的促凋亡作用[\"]，外源性凋亡途徑還可通過caspase-8誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡[]；（2）TRAIL通過激活RIPK1/RIPK3-MLKL信號通路誘導(dǎo)壞死性調(diào)亡[22]，并和細(xì)胞凋亡獨(dú)立或協(xié)同導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[17]；（3）TRAIL 通過 EGFR-ERK-GATA4 信號通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大[12]

注：DISC，死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物；pro-caspase- 8/10 ，胱天蛋白酶 8/10 前體；Cytc，細(xì)胞色素c；RIPK1/RIPK3，受體相互作用蛋白激酶 ，磷酸化；MLKL，混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白質(zhì)；HB-EGF，肝素結(jié)合表皮生長因子；EGFR，表皮生長因子受體；GATA4，GATA4基因。

2.2心室重塑

心肌細(xì)胞的死亡引起心室重塑，包括心室壁增厚、心室腔擴(kuò)大和心肌纖維化等不可逆性改變，進(jìn)一步加重 。心臟成纖維細(xì)胞的激活與心肌纖維化密切相關(guān)，成纖維細(xì)胞表達(dá)DR5，表明TRAIL信號傳導(dǎo)通路存在調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞，影響心室重塑的潛在作用。激活TRAIL介導(dǎo)的信號通路不會(huì)誘導(dǎo)幼稚成纖維細(xì)胞凋亡，而是經(jīng)由ERK1/2信號通路的激活推動(dòng)成纖維細(xì)胞增殖，從而增強(qiáng)早期纖維化反應(yīng)，促進(jìn)早期心肌纖維化的發(fā)生[15]（機(jī)制見圖2）。

然而，當(dāng)成纖維細(xì)胞被轉(zhuǎn)化生長因子 β 誘導(dǎo)分化為肌成纖維細(xì)胞時(shí)，DR5的表達(dá)水平顯著升高，DR5誘導(dǎo)caspase-3活化引發(fā)肌成纖維細(xì)胞凋亡。TRAIL導(dǎo)致新生成纖維細(xì)胞增殖，并在其分化為肌成纖維細(xì)胞時(shí)激活啟動(dòng)促凋亡通路，從而抑制心肌纖維化（機(jī)制見圖2）。這種抑制心室重塑的機(jī)制在慢性異丙腎上腺素輸注的小鼠模型中得到了驗(yàn)證[15]，該研究發(fā)現(xiàn)，DR5基因敲除小鼠在接受異丙腎上腺素處理后，其心肌纖維化程度明顯增強(qiáng)，DR5表達(dá)缺失小鼠的心肌纖維化加重程度與心臟收縮功能的進(jìn)一步下降密切相關(guān)。因此，DR5增強(qiáng)早期心肌纖維化，但抑制晚期心肌纖維化。成纖維細(xì)胞上DR5的表達(dá)在防止心臟過度纖維化及減緩心臟重塑中起著重要作用，可能是治療HF的新治療靶點(diǎn)。

TRAIL及其受體在HF的病理生理過程中既與心肌細(xì)胞死亡密切相關(guān)，又參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖和肌成纖維細(xì)胞凋亡，參與心室重塑中心肌纖維化的過程。目前，TRAIL及其受體在心血管疾病中對免疫細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞作用的研究主要集中在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中[24，26]，在 HF 中的作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。此外，TRAIL及其受體在HF中的研究主要集中在單一類型的HF（如心肌梗死后HF），需要更進(jìn)一步的研究闡明TRAIL及其受體在不同病因和不同類型HF中表達(dá)水平和作用機(jī)制的差異。

TRAIL在心肌纖維化中的作用通過兩條信號通路實(shí)現(xiàn)[15]：（1）TRAIL激活ERK介導(dǎo)的信號通路導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)心肌纖維化；（2）TRAIL在成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞時(shí)激活啟動(dòng)促凋亡通路，從而抑制心肌纖維化。

3TRAIL及其受體在HF的臨床診治價(jià)值

TRAIL及其受體已被多項(xiàng)研究證實(shí)與吸煙、冠狀動(dòng)脈疾病和糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)[18.27]，可以作為預(yù)測HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度和死亡率的生物標(biāo)志物[28-30]。臨床研究[18]發(fā)現(xiàn)，可溶性DR5和OPG是與HF發(fā)生率相關(guān)的蛋白質(zhì)，且循環(huán)DR5高水平與心臟收縮功能惡化相關(guān)。低水平的血清TRAIL與HF患者的再住院率和全因死亡率顯著相關(guān)。射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者血清TRAIL水平與不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，而與血清DR5水平呈正相關(guān)，射血分?jǐn)?shù)降低的HF患者較低的TRAIL水平也與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[31]。另一項(xiàng)研究[32]表明，在HF伴肺動(dòng)脈高壓患者中，較高水平的TRAIL及其受體與不良預(yù)后相關(guān)。此外，OPG水平升高和TRAIL水平降低與心肌梗死后HF發(fā)生密切相關(guān)[18，26]，因此，OPG/TRAIL比率可能是HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。這些研究表明，TRAIL、DR5或OPG可能是預(yù)測HF進(jìn)展并有助于進(jìn)行早期干預(yù)的標(biāo)志物，研究結(jié)果的不一致性表明需要更大規(guī)模的研究來證實(shí)TRAIL及其受體作為HF嚴(yán)重程度及預(yù)后生物標(biāo)志物的價(jià)值。

TRAIL及其受體在HF治療中的研究十分有限，TRAIL介導(dǎo)的信號通路對心臟的作用尚未完全闡明。如前所述，可溶性TRAIL或小分子DR5激動(dòng)劑以ERK1/2依賴性方式促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大改善心功能[23]，OPG促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及調(diào)節(jié)心臟纖維化蛋白的作用是否依賴TRAIL信號通路仍需進(jìn)一步研究[26]。此外，重組可溶性TRAIL或腺相關(guān)病毒-TRAIL表達(dá)病毒載體應(yīng)用可以減少糖尿病心肌病的心臟纖維化和心肌細(xì)胞凋亡[29]。這些發(fā)現(xiàn)表明，TRAIL信號通路可能會(huì)調(diào)節(jié)心臟的結(jié)構(gòu)以適應(yīng)生理或病理變化。與之相反，一些研究[33-34]中發(fā)現(xiàn)TRAIL也存在對心臟的有害作用，在臨床前嚙齒動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，沉默DR5或使用可溶性DR5阻斷TRAIL介導(dǎo)的信號通路，可減少心肌細(xì)胞損傷和死亡并減輕炎癥反應(yīng)，起到保護(hù)心臟作用。因此，阻斷TRAIL信號通路可能是一種潛在的HF治療方法。盡管TRAIL及其受體與HF發(fā)病率及不良預(yù)后顯示出相關(guān)性，但仍需進(jìn)一步研究其確切的作用機(jī)制，明確激活或抑制TRAIL及其受體介導(dǎo)的信號通路在治療HF中是否有益，評估靶向治療策略的安全性和有效性。

4總結(jié)與展望

TRAIL在HF相關(guān)的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用，既能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡或壞死性凋亡，又存在抗凋亡的保護(hù)性作用并減緩心室重塑的過程。HF患者的TRAIL及其受體水平發(fā)生改變，TRAIL、DR5和OPG是HF的重要標(biāo)志物，但研究結(jié)果往往存在矛盾，一部分顯示其表達(dá)水平與HF預(yù)后呈正相關(guān)，另一部分呈負(fù)相關(guān)或不相關(guān)。目前針對TRAIL在治療HF中的研究仍處于初步階段，TRAIL對于HF患者是否有保護(hù)作用尚不完全清楚，大多數(shù)TRAIL研究的樣本量有限，且多集中在單個(gè)受體，因此需要進(jìn)一步明確TRAIL及其不同受體介導(dǎo)的信號通路在HF中的作用機(jī)制，深入探討其在不同類型HF中作用的差異，進(jìn)一步確定TRAIL的確切作用及其潛在的治療靶點(diǎn)。同時(shí)，靶向TRAIL及其受體的治療與其他HF治療策略的聯(lián)合應(yīng)用，有望改善HF患者的預(yù)后。綜上所述，TRAIL在HF的臨床診治中前景廣闊，需要更多、更大規(guī)模的臨床研究深入探討TRAIL及其受體在HF中的作用機(jī)制和臨床診治價(jià)值，以期為HF提供新的治療途徑。

參考文獻(xiàn)

[1]HeidenreichPA，BozkurtB，AguilarD，etal.2O22AHA/ACC/HFSAGuideline fortheManagement ofHeart Failure：A Reportofthe American Collegeof Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines[J].Circulation，2022，145（18）：e895-e1032.

[2] Greene SJ，BauersachsJ，Brugts JJ，etal.Worsening heart failure：nomenclature， epidemiology，and futuredirections：JACCreviewtopicoftheweek[J].JAm Coll Cardiol，2023，81（4） ：413-424.

[3] WileySR，SchooleyK，SmolakPJ，etal. Identificationandcharacterizationofa newmemberoftheTNF family that inducesapoptosis[J].Immunity，1995，3 （6） ：673-682.

[4] GaleoneA，GranoM，Brunetti G.Tumornecrosisfactorfamily membersand myocardial ischemia-reperfusioninjury：stateoftheartand therapeutic implications[J].IntJMol Sci，2023，24（5）：4606.

[5] MajiA，Paul A，SarkarA，etal.SignificanceofTRAIL/Apo-2ligandandits deathreceptorsin apoptosis and necroptosis signalling：implications for cancertargeted therapeutics[J].BiochemPharmacol，2024，221：116041.

[6] KahramanS，YilmazO，AltunbasHA，etal.TRAIL inducesproliferationin rodentpancreaticbetacellsviaAKTactivation[J].JMolEndocrinol，2O21，66 （4）：325-338.

[7] LiJ，LiX，ZhouS，etal.TetrandrineinhibitsRANKL-induced osteoclastogenesis bypromoting thedegradationof TRAIL[J].MolMed，2022，28（1）：141.

[8] Cartland SP，Patil MS，KellandE，etal.The generation of stable microvesselsin ischemiaismediatedbyendothelial cell derived TRAIL[J].SciAdv，2024，10 （40）：eadn8760.

[9]di Cristofano F，George A，Tajiknia V，et al. Therapeutic targeting of TRAIL deathreceptors[J].Biochem Soc Trans，2023，51（1）：57-70.

[10]Tian X，Srinivasan PR，Tajiknia V，et al.Targeting apoptotic pathways for cancer therapy[J].JClinInvest，2024，134（14）：e179570.

[11]Bock FJ，Tait SWG.Mitochondria as multifaceted regulators of cell death[J]. NatRevMol Cell Biol，2020，21（2）：85-100.

[12]Guerrache A，Micheau O.TNF-related apoptosis-inducingligand：non-apoptotic signalling[J].Cells，2024，13（6）：521.

[13]Pimentel JM，Zhou JY，Wu GS.The role of TRAIL in apoptosis and immunosurveillance incancer[J].Cancers（Basel），2023，15（1O）：2752.

[14]VunnamN，Lo CH，GrantBD，etal.Soluble extracellulardomainof death receptor 5inhibits TRAIL-induced apoptosis by disrupting receptor-receptor interactions[J].JMol Biol，2017，429（19）：2943-2953.

[15]Tanner MA，Grisanti LA.A dual role for death receptor5inregulating cardiac fibroblast function[J].Front Cardiovasc Med，2O21，8：699102.

[16]HallC，Gehmlich K，Denning C，et al.Complex relationship between cardiac fibroblastsand cardiomyocytes in health and disease[J].JAmHeart Assoc， 2021，10（5） ：e019338.

[17]Sheng SY，Li JM，HuXY，et al.Regulated cell death pathwaysin cardiomyopathy[J].ActaPharmacol Sin，2023，44（8）：1521-1535.

[18]Grisanti LA.TRAIL and its receptors in cardiac diseases[J].Front Physiol， 2023，14：1256852.

[19]Koukorava C，AhmedK，Almaghrabi S，et al.Anticancerdrugsand cardiotoxicity：theroleofcardiomyocyteand non-cardiomyocytecells[J].Front Cardiovasc Med，2024，11：1372817.

[20]UshakovA，IvanchenkoV，GagarinaA.Heartfailureand type2diabetes mellitus：neurohumoral，histological and molecularinterconnections[J].Curr Cardiol Rev，2023，19（2） ：e170622206132.

[21]He W，Zhou L，Xu K，etal.Immunopathogenesis and immunomodulatory therapy formyocarditis[J].SciChina Life Sci，2023，66（9）：2112-2137.

[22]Guo X，Chen Y，Liu Q.Necroptosis in heart disease：molecular mechanisms and therapeutic implications[J].JMol Cell Cardiol，2022，169：74-83.

[23]CeelenD，Voors AA，Tromp J，etal.Pathophysiological pathways related to high plasmagrowth differentiation factor15 concentrations in patients with heart failure[J].EurJHeart Fail，2022，24（2）：308-320.

[24]DutkaM，BobinskiR，WojakowskiW，etal.OsteoprotegerinandRANKL-RANKOPG-TRAIL signallingaxis in heart failure and other cardiovascular diseases [J].HeartFail Rev，2022，27（4）：1395-1411.

[25]SchironeL，F(xiàn)orteM，Palmerio S，etal.Areviewof the molecularmechanisms underlying the development and progression of cardiac remodeling[J]. Oxid Med Cell Longev，2017，2017：3920195.

[26]Akhtar SMM，AliA，F(xiàn)areedA，etal.Osteoprotegerin（OPG）：a potential biomarker foradverse cardiovascular eventsinstable coronaryartery disease [J].Health Sci

[27]KarhunenV，Gill D，HuangJ，etal.The interplaybetween inflammatory cytokinesand cardiometabolic disease：bi-directional mendelian randomisation study[J].BMJMed，2023，2（1）：e000157.

[28]Kakareko K，Rydzewska-Rosolowska A，Zbroch E，etal.TRAILand cardiovascular disease -A risk factor orrisk marker：asystematicreview[J]. J ClinMed，2021，10（6）：1252.

[29]KellandE，Patil MS，Patel S，etal.Theprognostic，diagnostic，and therapeutic potential of TRAIL signalling incardiovascular diseases[J].IntJMol Sci，2023， 24（7） ：6725.

[30]KuangN，ShuB，YangF，etal.TRAIL or TRAIL-R2 asa predictivebiomarker for mortality or cardiovascular events：a systematic review and meta-analysis[J]. JCardiovascPharmacol，2023，81（5） ：348-354.

[31]JankowskiJ，KozubKO，Kleibert M ，etal.The role ofprogrammed typesofcell deathinpathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction[J].Int J Mol Sci，2024，25（18）：9921.

[32]Engel Sallberg A，Helleberg S，Ahmed S，et al.Plasma tumour necrosis factoralpha-related proteins in prognosis of heart failure with pulmonary hypertension [J].ESCHeartFail，2023，10（6）：3582-3591.

[33]WangY，Zhang H，Wang Z，et al.Blocking the death checkpoint protein TRAIL improves cardiac function aftermyocardial infaretionin monkeys，pigs，and rats [J].Sci Transl Med，2020，12（540）：eaaw3172.

[34]WangM，Wei Υ ，Wang X ，etal.TRAIL inhibitionbysolubledeath receptor5 protects against acute myocardial infarction inrats[J].Heart Vessels，2023，38 （3）：448-458. 收日期20040027