RNA結合基序蛋白介導的可變剪接在心力衰竭中的作用機制進展

Mechanism of RNA Binding Motif Protein Mediated Alternative Splicing in Heart Failure

ZHANG Keyi， YANG Ping

（ University， 65oo，Yunnan，）

【Abstract】Alterativesplicing（AS）isapost-transcptionalmechanismthatgeneratesdiverseproteinisoforsfromasiglegene.Its mainfunctionistoremoveintronsandinkexonstoformaturemessngerRNA（mRNA）RNAbindingprotein（RB）areaclassofproeis thatregulatethemetablicprocesofRNAbindingandarecolectivelyeferedtoasproteinstatbindtoRNA.Theyareakeyfactorn regulatingAS.TheyafectthechoiceofsplicingsisbyecogzingspecificsequeneelementsandbindingtoteprecursorA（pre mRNA）.Thisleadstoabomalexpresionordsfunctionofsomedisease-relatedgens.RNAbindingmotifprotein（RBM）areaniportant class of RBP，and they play an important role in heart failure by regulating the AS pattern of cardiomyocytes.

【Keywords】Alternativesplicing；RNAbindingmotifprotein2O；RNAbindingmotif protein24；RNAbindingmotifprotein25 Heart failure

心力衰竭（heartfailure，HF），是一種心臟泵血功能受損的病理狀態，其特征是心輸出量不足以滿足全身組織的基本代謝需求，這種狀態可由多種原因引起。據2021年ESC指南[1]，HF可分為射血分數降低的HF、射血分數輕度降低的HF和射血分數保留的HF。近年來，在人口老齡化的背景下，發達國家HF的發病率呈上升趨勢；1980—2000年，HF患者的生存率顯著提高，然而，現如今這一積極趨勢已經趨于平穩[]。HF仍然是威脅人類健康的最重要因素之一。隨著研究的深入，已經發現心血管疾病、腫瘤、神經系統疾病、自身免疫病等，均與RNA結合蛋白質（RNA-bindingprotein，RBP）介導的可變剪接（alternativesplicing，AS）有關[2]。現主要闡述RNA結合基序蛋白（RNAbindingmotifprotein，RBM）家族介導的AS在心肌疾病及HF中作用機制的研究進展。

1AS和RBM在調控基因表達中發揮重要作用

AS也被稱為選擇性剪接，是一種普遍存在的基因表達調控機制，是指用不同方式剪接一個相同的前信使RNA（pre-messengerRNA，pre-mRNA），通過這種方式，單一基因能夠編碼多個轉錄物和相應的蛋白質異構體，從而增加蛋白質組的復雜性[3]。RBP 所執行的AS調控涵蓋多種機制，包括：外顯子的包含或排除、

3'端剪接位點的選擇性使用、5'端剪接位點的選擇性使用、外顯子間的互斥選擇以及內含子的保留[4]。AS產生的信使核糖核酸（messengerRNA，mRNA）變體可能在非翻譯區或編譯區有所不同。這些差異可能會影響mRNA的穩定性、定位或翻譯效率。全基因組分析[5-6]表明， 90%～95% 的人類基因存在一定程度的AS 。適當的AS調控對維持細胞正常的生理功能極為關鍵，它深刻影響基因產物的相互作用特性、在細胞內的分布位置、酶的催化活性、蛋白質的穩定性以及翻譯后的加工修飾等多個方面]

RBP通過與多種RNA結構域相互作用，改變RNA結構和功能，參與AS、轉運、翻譯和mRNA穩定性調節等RNA的多種代謝過程[8]。RBP中的特殊序列決定RBP與其底物RNA之間的相互作用。大多數RBP包含多個RNA結合域，這表明一個蛋白質能夠與多種RNA分子相互作用[9]。由于RBP種類繁多，并且具有不同類型的RNA結合域，因此可以將它們歸類為不同的結構家族。RBM家族，含有RNA識別基序（RNArecognitionmotif，RRM）、RNA結合基序以及核糖核蛋白基序[2]，是RBP家族的一個重要亞群。

2RBM20在擴張型心肌病中的作用及對心臟剪接調控的影響

擴張型心肌病是引起HF 的重要疾病[10]。早期研究[1I-2]在擴張型心肌病患者中鑒定出了RBM20基因中的突變。RBM20是一種僅在脊椎動物中發現的RBM，由1227個氨基酸構成[13]，其在橫紋肌中表達最為顯著，尤其在心肌組織中表達最高。RBM20編碼一種含有高度保守的功能域，包括RRM-1和富含精氨酸/絲氨酸的區域，而富含精氨酸/絲氨酸的區域被預測可介導蛋白-蛋白相互作用，并將RBM20招募至剪接體，協同完成pre-mRNA的剪接過程[14]RBM20mRNA在細胞核中合成，被輸出到細胞質翻譯成蛋白質。正常的RBM20蛋白會返回細胞核，結合剪接體并調節其靶標的AS。在遺傳變異的情況下，突變的RBM20蛋白無法轉移到細胞核，因此，AS無法實現[15]

通過高通量RNA 測序（high-throughput RNAsequencing，RNA-seq）對帶有或不帶有RBM20突變的人類擴張型心肌病患者和RBM20敲除大鼠的心臟轉錄本進行分析，共同鑒定出離子穩態和肌節生物學相關的基因31個，這些基因在大鼠和人類中均受到RBM20AS的影響[1，影響心室舒張功能、肌節組裝、離子轉運等過程。RBM20主要通過與靶標外顯子的上游和/或下游內含子結合，從而抑制如肌巨蛋白（titin，TTN）和雷諾丁受體2（ryanodinereceptor2，

RyR2）等盒式外顯子的包含。TTN是一種對心肌收縮至關重要的蛋白質，它編碼了人類體積最大的蛋白質。TTN連接著Z盤和粗絲，是維持肌肉結構和功能完整性的重要組成部分。然而，TTN的異常也與心肌硬化等心臟疾病密切相關[1]。早期的研究[18]發現，地高辛和洋地黃等強心昔類藥物在治療舒張性HF 方面顯示出了一定的潛力，這些藥物的作用機制之一是通過抑制RBM2O對TTN的AS過程，影響了TTN的結構和功能，進而對心肌的舒張功能產生正面影響。此外，RBM20對 -鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱδ（ -calmodulin-dependent protein kinase I delta，CaMKIIδ）的編碼具有關鍵作用，CaMKIIδ參與心臟中鈣處理、基因轉錄和信號轉導，通過對其底物磷酸化，進行興奮收縮偶聯，當RBM20基因突變導致常規產物亞型改變，導致鈣離子電流增加，細胞內鈣離子超負荷，從而造成擴張型心肌病，增加個體猝死的風險[2，19-20]。整合轉錄組范圍內的紫外交聯免疫沉淀結合高通量測序（crosslinking-immunoprecipitation andhigh-throughput sequencing，CLIP-seq）、RNA-seq 以及定量蛋白質組學技術，對細胞培養、大鼠和人類心臟中RBM20如何調控AS進行了深入研究，分析結果發現RBM20特有的RRM主要分布在內含子的結合區域，與外顯子的剪接抑制密切相關，且結合位點靠近在3'和5’的剪接位點。通過蛋白質組學分析發現，RBM20可與U1和U2核小核糖核蛋白顆粒（smallnuclearribonucleoproteinparticle，snRNP）的結合位點相互作用，抑制剪接過程[20]。另外，RBM20活性降低會導致維持肌節結構和心臟功能的蛋白質亞型表達發生改變，其中包括TTN、CaMKIIδ、橫紋肌LIM域結合蛋白3（LIM-domain-bindingprotein 3，LDB3）和CACNA1C。這些變化可能導致生物力學、電活動和信號轉導改變，最終引發心肌病、纖維化、心律失常，甚至猝死[21]。

研究[22]發現，一種治療肝癌的藥物索拉非尼會通過下調心臟特異性剪接因子RBM20的表達，并改變其下游與細胞收縮或線粒體相關功能基因的AS，從而誘導心臟毒性。這表明RBM20的異常表達或功能失調可能與HF的發生有關。索拉非尼誘導的心臟毒性涉及多個方面，包括心肌萎縮、左心室收縮壓降低和心肌纖維化等。這些心臟毒性的發生與RBM20介導的基因AS變化密切相關。進一步的研究[23]發現，當過表達RBM20，可以逆轉索拉非尼誘導的AS，并緩解藥物對ATP合成的抑制和細胞死亡。這種新的心臟毒性機制突出了某些心臟特異性生物過程，如選擇性剪接，可能會成為心臟腫瘤的治療目標。

3RBM24在胚胎干細胞分化以及心臟和骨骼肌發育中的關鍵剪接調控作用

RBM24是RBM家族一員，在動物模型中已證明RBM24在人、小鼠、斑馬魚以及非洲爪蟾心臟發育階段均有表達，在心肌細胞內以及在胚胎干細胞（embryonicstemcell，ESC）向心肌細胞分化的進程中，該因子展現出高度特異性表達。在ESC向心臟方向分化的關鍵階段，它起到剪接調節作用，表達不足或缺乏可能會導致異常的心臟功能[24-25]。通過構建小鼠ESC的誘導型RBM24表達系統[26]，發現RBM24參與ESC的早期分化超過200個剪接事件。并且明確過表達RBM24促進ESC向心肌細胞分化，而敲低RBM24抑制ESC向心肌細胞分化[25]

鑒于RBM24在肌細胞中獨特的表達模式，推測在分化進程中，RBM24可能通過調節相關基因，產生特定的基因亞型，從而實現組織特有的功能。實驗結果[27]表明，RBM24通過剪接某些特定基因（如Capzb、Naca、Sun1和Atp5c1）或肌肉特異性基因（如Tpml、Tpm3和Enah）來促進ESC向心肌細胞分化。

RBM24是肌肉特異性AS的調節劑，在心肌和骨骼肌細胞中優先表達，對心臟和骨骼肌的發育和功能至關重要[28]。研究人員通過比較野生型和RBM24突變型小鼠心臟的轉錄組，發現RBM24參與了68個剪接事件的調控。在這些剪接事件中，大部分與外顯子的包含有關，表明RBM24主要扮演剪接激活劑的角色。分析多種組織后發現，RBM24依賴性外顯子在心肌和骨骼肌中尤為豐富，這提示這2種組織在選擇性剪接機制上存在共通之處。RBM24在心臟生物學中扮演著重要角色，其剪接靶基因包括Naca、Fxr1等多個關鍵基因，但遺憾的是，RBM24敲除小鼠的胚胎致死性限制了在成人心臟中對其功能的進一步探究[2，29]

為了探究心臟發育異常對RBM24介導的肌肉特異剪接有無影響，Yang等[28]通過RT-PCR分析 Cre介導的Numb/Numblike缺失產生的NbNblNK突變體心臟中RBM24依賴性外顯子的剪接，結果顯示心臟缺陷并不會擾亂RBM24的剪接過程。鑒于RBM24在骨骼肌中的高表達，假設它也參與調節骨骼肌的AS。Yang等[28]通過構建RBM24過表達模型后，發現心臟中過量的RBM24-增強型綠色熒光蛋白（RBM24-enhanced greenfluorescentprotein，RBM24-EGFP）并未產生負面效應，且位于Rosa26位點的RBM24-EGFP能夠使心臟恢復至正常表型。通過蛋白質印跡法分析，證實了RBM24-EGFP在心臟中的特異性表達，而在骨骼肌中則未檢測到。未剪接外顯子的存在歸因于RBM24的一個小亞群在Rosa26位點的沉默。從形態學角度看，過表達RBM24基因小鼠和敲除RBM24基因小鼠（RBM24Resc小鼠）的骨骼肌結構保持正常，但電鏡觀察揭示了RBM24Resc小鼠骨骼肌肌節中M帶缺失，這表明RBM24在M帶形成過程中發揮著關鍵作用[28]。然而，肌肉特異性外顯子Abcc9并未受到外顯子包含水平下降的影響，這提示心臟和骨骼肌細胞可能采用了不同的剪接調控機制。

4RBM25和LUC7L3通過異常剪接調控鈉通道SCN5A在HF中的作用

RBM25在真核生物界中被廣泛認為是保守的剪接調控蛋白[30]。它具有一個位于N端的 RRM，一個中央谷氨酸/精氨酸的豐富序列區域，以及位于C端的PWI結構域。在酵母中，與RBM25功能相似的蛋白是U1 snRNP的組成成員[31]。RBM25具有獨特的結構特征，主要負責調控pre-mRNA的AS。研究[31]表明，RBM25在人類基因組中廣泛作用，對至少 20% 基因的剪接過程產生了重要影響。有關報道[30，32]提示，RBM25在缺血性HF小鼠模型中的表達顯著升高，其介導的AS可能參與HF和急性髓細胞性白血病（acutemyelogenousleukemia，AML）的疾病過程。

盡管在心血管領域，RBM25及其調控機制尚未得到充分關注，但已有研究[32-33]發現，血管緊張素Ⅱ（angiotensinII，AngII）與缺氧信號會促使RBM25表達上調，RBM25能夠與鈉通道蛋白SCN5A的mRNA發生相互作用，導致SCN5A的不同剪接變體比例上升，而全長SCN5A的mRNA及蛋白質水平下降，并伴隨鈉離子電流的減少。這些生理變化可能為心臟功能異常及心律失常風險增加提供了潛在的機制解釋。SCN5A基因是負責編碼心臟鈉通道Na1.5的關鍵基因，其中， 和低氧是導致LUC7L3/RBM25復合體上調以及 SCN5A mRNA 剪接異常的信號[32-33]

RBM25定位于核斑點[32]。LUC7L3 則是另一種核內蛋白，一種低氧敏感和酸中毒的剪接因子，擁有兩個鋅指結構域，第一個使pre-mRNA交聯，是LUC7L3剪接所必需的[34]；第二個鋅指結構作為連接pre-mRNA 和U1 snRNP 的橋梁[32]。研究[32]表明，RBM25與LUC7L3結合形成復合物，該復合物通過與CGGGCA外顯子剪接增強子的順式元件相互作用，促進了促凋亡蛋白Bcl-xS的5'端剪接激活。對HF患者和健康對照人群的心臟樣本進行微陣列分析發現，LUC7L3和RBM25的表達量均有所上升，分別提高了約1.7倍和1.5倍。細胞凋亡是HF病理損傷的一個重要機制過程[35]，而RBM25可參與腫瘤細胞凋亡的調節[36]。Zhu等[37]發現RBM25通過調節內質網應激介導的細胞凋亡加重HF的病理過程，下調RBM25可逆轉細胞凋亡介導的心功能不全，RBM25可能是治療缺血性HF的一個有前途的靶點。

RBM25和LUC7L3共同介導了SCN5AmRNA的AS，引發了一系列心臟事件，包括心律失常和HF，這與SCN5AmRNA的異常剪接以及細胞凋亡率的上升有關[32]。這些變化通過RT-PCR和蛋白質印跡法檢測均得到了驗證。在SCN5ARNA序列中，RBM25具有一個獨特的結合位點，凝膠遷移實驗顯示它能夠結合到SCN5A外顯子28的CGGGCA規范序列上，表明剪接調節因子的調節作用對于SCN5AmRNA的異常剪接是必要且充分的條件[32]

5總結與展望

本文綜述了RBM在心臟疾病中AS作用的最新研究進展，既往研究已經確定了RBM20作為調控心臟功能的關鍵因子，其直接靶點的發現為理解人類HF的分子機制提供了重要視角[20]。同樣，RBM24作為心臟和骨骼肌發育中的關鍵肌肉特異性剪接因子，通過調控多個與疾病相關的肌肉特異性外顯子，為心肌病和肌節疾病的病理機制提供了新的理解[25]RBM24的研究不僅為理解這些因子在肌肉發育中的作用提供了新的見解，還揭示了它們在心臟疾病中可能扮演的重要角色。此外，探究RBP在心臟發育中的作用主要聚焦于出生后階段，強調了這些蛋白質在調控胎兒向成人過渡的AS變化中的關鍵作用[38-39]。早期的研究[32-33]已經證實，RBM25和LUC7L3通過異常剪接心臟鈉通道影響HF進展，而AngⅡ升高和缺氧會提高這些因子的水平，這些發現進一步揭示了缺氧促進血管生成的機制，并提示抑制腎素-血管緊張素系統可能具有抗血管炎作用。

未來研究工作將深入闡明RBM20變體的分子機制及其對疾病發病機制的影響。同時，RBM24在早期ESC心臟發育過程中的必要性已被充分證實[40]，但其在晚期心臟發育及疾病中的具體作用仍有待探索。對于RBM25在整體剪接調控中的作用，目前也尚不清楚。

因此，未來的研究需要進一步解析RBP在心臟疾病相關AS事件中的具體作用和相互作用。通過整合基因組學、轉錄組學和蛋白質組學的數據，構建一個全面的剪接調控網絡，將有助于揭示這些剪接因子在心臟生理和疾病中的重要作用。此外，探索小分子藥物或其他治療手段以調節這些剪接因子的活性，也將為心臟疾病的治療提供新的思路和策略。

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