如何有效止痛又避免藥物成癮

沒人喜歡疼痛，所以止痛是很多人的“剛需”。其實(shí)，痛感具有很重要的生理功能，可以幫助我們躲避風(fēng)險(xiǎn)，減少傷害。

曾經(jīng)有個(gè)巴基斯坦男孩從來感覺不到疼痛，于是他依靠在大街上表演赤足走火炭和刀扎手臂來謀生。但也正是因?yàn)樗麖膩聿慌绿郏詫?duì)風(fēng)險(xiǎn)毫不畏懼，某一天在和朋友玩鬧時(shí)，他從房頂上跳了下來，不幸摔死了，他當(dāng)時(shí)還不滿14歲。

英國劍橋大學(xué)教授杰弗里·伍茲聽說這個(gè)故事后，專程去巴基斯坦找到了這個(gè)男孩的家人，并提取了他們的DNA。分析之后發(fā)現(xiàn)，他們體內(nèi)的SCN9A 基因發(fā)生了突變。這個(gè)基因編碼一種名為Nav1.7的鈉離子通道蛋白，而鈉離子通道的一個(gè)重要功能就是傳遞疼痛的感覺。由于這個(gè)基因突變，那個(gè)男孩體內(nèi)的鈉離子通道不會(huì)被激活，所以他不會(huì)感到疼痛。

幾乎與此同時(shí)，美國耶魯大學(xué)教授斯蒂芬·瓦克斯曼聽說阿拉巴馬州有一家人經(jīng)常處于劇烈的疼痛之中，好像有人不停地拿火燙他們，當(dāng)?shù)厝税堰@種怪病稱為“火人癥”。

瓦克斯曼設(shè)法拿到了這家人的基因樣本，研究證明他們的SCN9A基因同樣發(fā)生了突變，只不過這個(gè)突變和巴基斯坦男孩的突變正相反，導(dǎo)致Nav1.7經(jīng)常處于被激活的狀態(tài)。

上述兩個(gè)發(fā)生在2004年的案例，對(duì)于止痛藥物的研發(fā)具有重要意義，因?yàn)樗鼈兎謩e從正反兩個(gè)方面證明鈉離子通道Nav1.7確實(shí)能夠傳遞痛感，有望成為新型止痛藥物的潛在靶點(diǎn)。

說到止痛藥物，臨床上用得最多的就是阿片類止痛藥物，比如氫可酮、羥考酮、可待因、芬太尼和嗎啡等。這種類型的止痛藥物主要作用于人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，藥效顯著，常用于中度到重度疼痛，比如手術(shù)止痛。但這類藥物有個(gè)非常難以克服的副作用，就是很容易讓人上癮。

其他類型的止痛藥物都屬于非阿片類止痛藥物，其中大家最熟悉的就是非甾體抗炎藥，比如布洛芬、萘普生和對(duì)乙酰氨基酚等。這類藥物成癮性低，可以作為非處方藥在普通藥店銷售。但這類藥物是通過抑制環(huán)氧合酶-1 及環(huán)氧合酶-2 來止痛的，這兩種酶被抑制后會(huì)影響前列腺素的合成。前列腺素雖然不會(huì)直接引起疼痛，但它會(huì)增加疼痛受體的敏感性，使得神經(jīng)細(xì)胞更容易對(duì)疼痛信號(hào)作出反應(yīng)，所以，一旦前列腺素分泌量減少，痛感就會(huì)減輕。

從這個(gè)機(jī)理可以看出，非甾體抗炎藥的止痛過程相當(dāng)復(fù)雜，導(dǎo)致其止痛能力有限，只適用于輕度到中度疼痛，比如肌肉酸痛、慢性頭痛等。

雖說沒有成癮性，但非甾體抗炎藥也有很多無法輕易緩解的副作用。比如，環(huán)氧合酶被抑制后會(huì)導(dǎo)致消化道內(nèi)膜黏液的分泌量大幅減少，容易引起消化道出血。再比如，前列腺素還具有調(diào)節(jié)腎功能的作用，所以非甾體抗炎藥還可能損傷腎臟。由于這兩個(gè)原因，非甾體抗炎藥不宜多用，一般的建議是每人每天的最高劑量不要超過1200毫克。但是，非甾體抗炎藥的止痛效果與藥量成正比，所以，患者經(jīng)常會(huì)不自覺地加大服用劑量，甚至一些醫(yī)生也會(huì)為了滿足患者的要求而開出更高劑量的非甾體抗炎藥，這些行為都會(huì)增加患者的健康風(fēng)險(xiǎn)。

另外，不少依靠非甾體抗炎藥來治療偏頭疼的患者發(fā)現(xiàn)，停藥后癥狀會(huì)變得比服藥前更嚴(yán)重。科學(xué)家們尚不清楚這個(gè)現(xiàn)象背后的機(jī)理，目前還沒有很好的解決辦法。

在所有常見的非甾體抗炎藥中，阿司匹林是獨(dú)特的存在。除了止痛和消炎，阿司匹林還有抗凝功效，因此，該藥在很長一段時(shí)間內(nèi)都被視為預(yù)防心血管疾病的“神藥”。美國心臟協(xié)會(huì)甚至建議所有中老年人每天服用低劑量的阿司匹林，以此來預(yù)防心臟病。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于那些身體基本健康也沒有心臟病病史的中老年人來說，阿司匹林的這一功效會(huì)被它對(duì)消化系統(tǒng)的傷害抵消，有點(diǎn)得不償失。因此，美國心臟協(xié)會(huì)于2019年修改了健康指南，不再建議70歲以上的健康老年人每天服用阿司匹林。

值得一提的是，男性和女性對(duì)非甾體抗炎藥的反應(yīng)是不同的。此前，美國國立衛(wèi)生研究院為了防止女性月經(jīng)周期影響臨床試驗(yàn)的效果，規(guī)定這類藥物的臨床試驗(yàn)只能在男性志愿者身上進(jìn)行。但后續(xù)研究表明，女性對(duì)這類藥物的代謝速度慢于男性，所以，女性往往需要更高劑量的止痛藥物才能達(dá)到同樣的效果。再加上女性的免疫系統(tǒng)比男性活躍，炎癥反應(yīng)更強(qiáng)，所以女性對(duì)非甾體抗炎藥的需求也比男性大。不僅如此，女性體內(nèi)的阿片受體也比男性少，所以阿片類止痛藥物對(duì)于女性的效果同樣不如男性。所有這些因素加在一起，使得女性更難依靠傳統(tǒng)的止痛藥物來降低痛感，導(dǎo)致越來越多的女性患者不得不常年處于疼痛之中。

總之，目前最常用的兩類止痛藥物，要么藥效不夠強(qiáng)，要么容易讓人上癮，全都不甚理想。有沒有可能研發(fā)出一種既高效又沒有成癮性的止痛藥物呢？答案是肯定的，這就是前文提到的鈉離子通道抑制劑。事實(shí)上，基于這一機(jī)制的止痛藥物已經(jīng)被使用了上百年，比如大家熟悉的普魯卡因和利多卡因。但人體內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞表面一共有9種不同亞型的鈉離子通道，分別具有不同的功能。普魯卡因和利多卡因不分青紅皂白地將它們?nèi)甲钄嗔耍@會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，所以，這類止痛藥物只能用于手術(shù)過程中的局部麻醉，應(yīng)用范圍較窄。

20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有兩種鈉離子通道只在大腦之外的神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮作用，并將它們命名為Nav1.7和Nav1.8。如果將二者阻斷，就可以精準(zhǔn)地阻止疼痛信號(hào)輸入大腦，同時(shí)又不傷害其他的鈉離子通道。但問題在于，當(dāng)時(shí)沒人能確保這個(gè)思路一定正確，因?yàn)闆]有這方面的先例。前文提到的伍茲和瓦克斯曼的兩個(gè)新發(fā)現(xiàn)，分別從正反兩個(gè)方面證明這個(gè)思路是可行的，于是，很多制藥公司投入其中，可用于治療中度至重度急性疼痛的新藥被研發(fā)出來。這種新藥的主要缺點(diǎn)是價(jià)格較貴，但如果我們把預(yù)防藥物成癮需要的花費(fèi)考慮進(jìn)來，使用新藥還是比較劃算的。