參附注射液治療急性肺損傷的研究進展

參附注射液（shenfuinjection，SFI）于1993年上市，同時被國家中醫藥管理局批準為“必備急救中藥”，其源自《校注婦人良方·卷九》之參附湯，由人參一兩、附子五錢組成，主治元氣大虧，用于陽氣暴脫引起的厥脫，也可用心悸心慌，心胸憋悶、氣息短促、喘咳、痹癥等。臨床常用于抗心力衰竭和治療休克、心律失常、急性心肌梗死、肺心病等疾病，療效顯著[1-2] 。

利用網絡藥理學方法預測得出SFI治療膿毒癥的主要靶點為白細胞介素6（IL-6）促分裂原活化蛋白激酶3、腫瘤壞死因子（TNF）、血管內皮生長因子、信號傳導轉錄激活因子3等，主要通路有磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信號通路（PI3K-Akt）、絲裂原活化蛋白激酶通路、缺氧誘導因子（HIF-1）等，具有靶點多、組分多、效果多的優點[3]。筆者將圍繞SFI在改善急性肺損傷（acutelunginjury，ALI）方面展開綜述，為SFI治療ALI提供臨床依據。

1ALI的發病機制

正常生理條件下，肺泡壁毛細血管屏障由肺泡上皮細胞和肺泡血管內皮組成，主要作用為保護肺組織。ALI的發病機制之一為血管內皮損傷，其次肺泡上皮損傷也是重要發病機制。前者主要包括炎癥反應、細胞焦亡、氧化應激、細胞凋亡及自噬等，后者主要是發病初期肺泡上皮Ⅱ細胞的過度自噬導致肺泡上皮細胞損傷進而誘發的ALI。炎癥反應是引起血管內皮損傷重要原因之一，主要是在多種炎性細胞的影響下，機體釋放多種促炎細胞因子引起，在分泌炎細胞因子同時也分泌抗炎細胞因子對抗炎性反應，兩者之間失衡引起的炎性免疫失衡是導致膿毒癥并發ALI的原因之一[4]。目前臨床上對其治療也主要從減輕血管內皮損傷及保護肺泡上皮并促進修復兩方面開展[5-6] 。

2ALI的中醫學概述

根據ALI的咳嗽、呼吸困難，喘息鼻張等臨床癥狀，中醫將其歸為“喘脫”“結胸”“暴喘”等范疇。認為ALI的病機大多是邪實逐漸傷及人體正氣，機體正氣不足，邪實正虛，最終擊垮人體，其病機關鍵在于熱、毒、痰、4個方面，治療上多采用“清熱解毒，祛痰化瘀”之法，臨床中取得良好的療效，但在實際運用中卻并未形成統一的認識和標準，亦不能概括出ALI復雜的病因病機及其治療機制[7-9]

3 SFI對ALI保護機制研究

3.1抗炎作用張變變等[10]分析70例ALI患者第1.5天血液和肺泡灌洗液炎癥中白細胞介素-6、腫瘤壞死因子 -∝（TNF-αα） 和外周血單核細胞（PB-MC）中 HIF-1α 的表達，結果顯示SFI可以降低肺損傷患者血液及肺泡灌洗液炎癥指標，肺組織濕重/干重顯著減小，改善肺組織炎性滲出及肺泡完整性。褚春薇等[]利用脂多糖建立內毒素休克SD大鼠模型，發現SFI可以上調肺組織中過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 的表達，下調TNF- ∝ 的表達，抑制血漿中炎癥介質 TNF-α 和白細胞介素 -1β 水平。劉霞等[12]通過大鼠腹腔注射脂多糖建立內毒素休克模型，發現SFI可以降低肺組織核因子激活的B細胞的κ- 輕鏈增強（ ?[NF-κB] 信號通路中 P65、P50mRNA 和蛋白的表達水平，從分子和蛋白角度驗證其可以降低炎性指標。吳穎等[13]發現SFI可以通過抑制 NL-RP3/ASC/casepase -1/IL-1β/IL-18 軸減輕肺部炎癥及肺水腫的發生。SFI還可以調節促炎因子TNF-∝ 、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素17（IL-17）與抗炎因子白細胞介素10（IL-10）、轉化生長因子 β （TGF-β）平衡進而調節促炎-抗炎平衡，減輕肺部及全身的炎癥反應[14-15]

3.2抗氧化作用劉志剛等[6]通過建立腸缺血再灌注構建ALI模型，認為SFI可能通過誘導血紅素加氧酶-1蛋白表達，抑制脂質過氧化和拮抗氧自由基的損傷，增加抗氧化能力，改善肺部微循環而發揮抗ALI作用。林利等[1給內毒素性ALI大鼠注射SFI，結果顯示SFI可以降低肺組織丙二醛（MDA）和血清一氧化氮（NO）含量。王曾庚等[18]發現SFI可通過增加抗氧化作用、調節細胞內蛋白的修復與合成、抗凋亡作用保護肺損傷。陳娟等[利用LPS誘導小鼠肺上皮細胞MLE-12建立ALI細胞模型，結果提示SFI可以減輕氧化應激損傷，增加細胞保護性自噬，抑制細胞凋亡作用發揮肺損傷保護作用。ZhangMY等[20]給心室顫動搶救成功的肺損傷雄性豬進行 SFI輸注治療，發現豬氧合指數、呼吸指數、供氧量、耗氧量、吸氧量、動態肺順應性、氣道阻力、血管外水指數、肺血管通透指數均低于基線，肺組織細胞凋亡指數、胱天蛋白酶3（caspase-3）表達和MDA含量降低，B淋巴細胞瘤 -2（Bcl-2） 蛋白表達和超氧化物歧化酶 Δ，Na+Ω-K+Ω-ATP 酶和 Ca2+-ATP 酶活性增加，提示SFI可提高能量代謝和抗氧化能力，減輕復蘇后肺損傷。 ? 等[21發現SFI可以明顯提高心肺復蘇后豬 ΔNa+Ω-K+Ω-ATP 酶和 Ca⁺-ATP 酶活性、超氧化物歧化酶（SOD）含量、干擾素 -γ（IFN-γ） 水平、 IFN-γ 白細胞介素 4（IL-4） 比值、 Bcl-2 濃度升高；顯著下降MDA、 TNF-α，IL-4 水平、兔抗人單克隆抗體 （Bax）/Bcl-2 比值、Caspase-3蛋白水平。考慮SFI可改善細胞能量代謝，增強細胞抗氧化能力，減少炎癥介質釋放。

3.3抗凋亡作用YangJ等[20]給4分鐘的未經治療的心室顫動的雄性豬進行標準心肺復蘇，成功復蘇后給予SFI輸注后發現caspase-3蛋白表達降低，Bcl-2蛋白表達增加，提示SFI可抑制肺細胞凋亡。通過給心肺復蘇后豬注射SFI，結果發現SFI可以明顯提高豬Bcl-2濃度，顯著下降 Bax/Bcl-2 比值和Caspase-3蛋白水平，考慮SFI可以抗肺組織細胞凋亡[21]。陳娟等采用 LPS 處理小鼠肺上皮細胞 MLE－12建立膿毒癥ALI細胞模型，得出SFI可能通過調控PI3K-磷酸化蛋白激酶 B（?p-AKT）， 信號通路，降低（204號 p-PI3K/PI3K_?p-AKT/AKT 水平，降低 MLE-12細胞凋亡率顯著降低抗肺損傷。陸輝志等[22]發現SFI可以促進了Bcl-2的表達，抑制Bax及轉錄因子P65表達，其機制可能與抑制炎癥反應及細胞凋亡有關。

3.4良性調節細胞內蛋白的修復與合成，維持細胞器完整，促進血管內皮生成及肺和呼吸道重建潘萌等[23實驗得出SFI可以降低急性百草枯中毒患者肺損傷血清IL-6及基質金屬蛋白酶-9水平，改善動脈血氧分壓（ PaO₂ ）、氧合分值（ PaO₂/FiO₂ ）水平。孫海燕等[24]采用盲腸結扎法制備膿毒癥大鼠，發現 SFI可明顯提高肺組織粘結合蛋白多糖-1（syndecan-1） .HS 的表達，保持細胞器結構相對完整，提示其作用機制可能與減少肺組織多糖包被降解維持細胞器結構完整有關。徐迎雪等實發現SFI可升高肺組織水通道蛋白1、5含量，降低肺組織W/D和肺損傷評分，減輕膿毒癥大鼠肺損傷，機制可能與調節HIF-1α-RAR 相關孤兒受體 γ_t/? 叉頭框蛋白P3平衡有關。張委委等檢測小鼠肺組織蛋白WB半定量發現線粒體動力蛋白線粒體轉錄因子A及線粒體功能蛋白細胞色素c氧化酶IV表達增加， HIF-1α 及自噬相關蛋白表達增加，考慮SFI通過增加線粒體自噬功能，改善線粒體功能，減輕膿毒癥肺損傷，其作用機制與 HIF-1α 表達相關。

4小結

綜上所述，ALI發病機制復雜，主要有炎癥反應、細胞焦亡、氧化應激、細胞凋亡及自噬等，肺泡毛細血管屏障的破壞是基本病理生理特征，故上皮細胞和內皮細胞的保護和修復至關重要。目前針對ALI治療以機械通氣和氧療為主，但ALI死亡率仍高，目前缺乏有效和具體的治療方案。中醫藥作為祖國的傳統醫學，具有“整體觀念”和“辨證論治”的獨特優勢，在ALI的治療中發揮重要作用，SFI作為我國的傳統醫藥，隨著國內學者對其藥學基礎的不斷完善及作用機制的不斷探索，通過諸多基礎及臨床研究驗證了其在ALI治療中的保護作用，其作用機制主要包括抗炎、抗氧化、抗凋亡、良性調節細胞內蛋白的修復與合成、維持細胞器完整、促進血管內皮生成及肺和呼吸道重建等，SFI治療ALI療效肯定，但其成分復雜，如能明確具體發揮作用成分及其作用機制，將為更多ALI患者帶來獲益。

參考文獻：

[1]李陽，林麗珠，宋群利，等.參麥注射液及參附注射液上市后安全性評價現狀[J].中國中醫藥信息雜志，2013，20（2）：109 -111.

[2]曾德金.參附注射液的藥理研究及臨床應用進展[J].中西醫結合研究，2019，11（3）：159-161.

[3]應天昊，余濤，趙佳寧，等.基于網絡藥理學研究參附注射液治療膿毒癥的作用機制［J].山東科學，2022，35（1）：18-27.

[4]劉雨默，潘郭海容，梁群.膿毒癥急性肺損傷發病機制研究進展[J].疑難病雜志，2022，21（8）：868-871+876.

[5]張宇，盧笑暉，連新寶.膿毒癥急性肺損傷的發生機制及治療研究進展［J].解放軍醫學雜志，2021，46（11）：1159-1164.

[6]蘇子珊，劉佳欣，張文鳳，等.急性肺損傷肺泡液轉運障礙的發生機制和中醫治療進展[J].廣州中醫藥大學學報，2022，39（9）：2212-2218.

[7]蒲曉東.內毒素血癥中醫病機及治法探討[J].中國中醫急癥，2005（12）： ：1190-1191+1252

[8]馬小龍，陳躍如，沈菲妍，等.傳統中醫藥在急性肺損傷中的治療作用和機制的研究進展[J].中國現代應用藥學，2022，39（2） ：269-276.

[9]盧悅，張平平，王東強，等.急性肺損傷中醫病因病機的探討［J].中國中醫急癥，2020，29（2）：280-282.

[10]張委委，訾亞楠，張業鵬，等.參附注射液通過調節HIF-1α 減輕膿毒癥肺損傷[J].中國中藥雜志：1-10.

[11]褚春薇，艾飛，陳向云，等.參附注射液對內毒素休克大鼠肺組織表達 PPAR_Y 和 TNFα 的干預作用[J].實驗動物科學，2020，37（5）：14-18.

[12]劉霞，艾飛，褚春薇，等.參附注射液對內毒素休克模型大鼠肺組織炎癥的改善作用及抗炎機制研究［J].中國藥房，2019，30（11）：1492-1497.

[13]吳穎.SFI在嚴重失血性休克相關急性肺損傷中保護作用及機制的研究[D].合肥：安徽醫科大學，2022.

[14]沈琪琦，喬建甌.參附注射液對大鼠急性肺損傷保護作用的實驗研究[J].中國中醫急癥，2017，26（6）：944-946+958

[15]徐迎雪，遲永良，伊曉倩，等.參附注射液對失血性休克大鼠肺損傷的影響［J].臨床麻醉學雜志，2024，40（1）：73 - 79.

[16]劉志剛，付湘云，劉永芳，等.臨床相關劑量參附注射液預處理對腸缺血再灌注致ALI的影響［J].西部中醫藥，2016，29（10）：26 -29.

[17]林利，詹麗英.參附注射液對大鼠內毒素性急性肺損傷的保護作用[J].實用醫學雜志，2010，26（6）：942-944.

[18]王曾庚，聶祥碧，郭經華，等.參附對急性肺損傷大鼠熱休克蛋白70表達的影響［J].南昌大學學報（醫學版），2011，51（10） ：22-24+26+107

[19]陳娟，姬曉航，王蒙蒙，等.參附注射液通過調控PI3K-AKT通路對LPS誘導的小鼠肺上皮細胞自噬與凋亡的影響[J].中藥材，2023（10）：2566－2572.

[20] Zhang MY，Ji XF， Wang S，et al. Shen - fu injection attenu-ates postresuscitation lung injury in a porcine model of cardi-ac arrest[J]. Resuscitation，2012，83（9） ：1152 -8.

[21]Yang J，Li CS，Wu CJ，et al.Protective Effect of Shenfu Injec-tion on Postresuscitation Lung Injury in a Porcine Model ofAs- physia - induced Cardiac Arrest[J]. Zhongguo ZhongXi Yi Jie He Za Zhi，2016，36（8） ：967 -974.

[22]陸輝志，李偉.參附對大鼠心肺復蘇術后肺損傷的保護作用及其機制的探究［J].臨床肺科雜志，2023，28（10）：1535-1540.

[23]潘萌，鄭雷振，尹小君，等.參附注射液對急性百草枯中毒患者肺損傷和血清IL-6、IL-8及MMP-9的影響[J].現代醫藥衛生，2021，37（17）：3009-3011.

[24]孫海燕，郝浩，孟憲卿，等.參附注射液降低多糖包被降解減輕膿毒癥大鼠肺損傷 ΔJ/OL] .遼寧中醫雜志，2024-07-16.http：//link.net/urlid121.1128.r.20240708.1633.128.（收稿日期：2024-10-25）