抽動穢語綜合征病因學研究進展

[摘要] 抽動穢語綜合征是一種復雜的慢性神經發育障礙性疾病，以多種肌肉運動性抽動和一種及以上發聲性抽動為主要臨床表現。抽動穢語綜合征的病因尚未完全明確，涉及神經生物學、遺傳學、感染及免疫、家庭環境及心理等多種因素。本文綜述抽動穢語綜合征的臨床特征、流行病學及病因學等方面的最新研究進展，旨在為該疾病的臨床診斷和治療提供理論依據。

[關鍵詞] 抽動穢語綜合征；病因學；發病機制

[中圖分類號] R74" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.20.031

抽動穢語綜合征（Gilles de la Tourette syndrome，GTS）屬于抽動障礙類型之一，是一種復雜的慢性神經發育障礙性疾病。GTS的病程較長，臨床表現和發病機制復雜，涉及生物–社會–心理的交互作用。本文將從神經生物學、遺傳學、免疫學、心理學及環境因素等方面對GTS的病因學研究進展進行綜述，以期為該疾病的臨床診斷和治療提供理論支持。

1 "GTS的臨床特征

GTS以肌肉無節律地重復出現突然且不自主的抽動為臨床表現，以多種肌肉運動性抽動和一種及以上發聲性抽動為主要臨床表現^[1]。運動性抽動表現為突然、快速、不自主的肌肉收縮，常見于頭面部（眨眼、皺眉、咧嘴）、頸部（點頭、搖頭）、肩部（聳肩）及四肢（甩手、踢腿）；臨床亦可見較重患兒存在其他癥狀或行為，給患兒生活、健康和安全造成較大影響。發聲性抽動包括簡單的聲音（清嗓子、咳嗽聲），臨床中可見大喘氣，易被誤診為哮喘、呼吸道過敏等疾??；亦可出現較復雜的語言如穢語癥狀，抑制不住地說粗話、臟話或一些口頭語，給人際交往帶來較大影響。GTS病程中抽動癥狀的表現有波動變化，缺乏可預測性。GTS通常為兒童時期發病，平均發病年齡約6.4歲，10～14歲達到高峰^[2]；GTS癥狀嚴重程度在青春期后可能有所改善，但部分患者的癥狀可持續至成年期^[3]。此外，GTS患者常伴有其他共病，如注意力缺陷多動障礙、強迫癥、焦慮癥和情緒障礙等^[4]；這不僅增加診斷的復雜性，也給患者的日常生活和心理健康造成更大影響。

2" GTS的流行病學研究

學齡期兒童和青少年GTS的全球患病率為0.3%～0.8%^[5]。男性GTS發病率顯著高于女性，男孩GTS的患病率約1.06%，女孩GTS患病率為0.25%^[6]。大部分抽動起始癥狀發生于頭面部，更易被誤診為其他疾病而延誤治療，如眨眼癥狀常被認為是結膜炎。研究發現GTS患者的抽動癥狀在青春期后有自然緩解趨勢，但部分患者的癥狀可持續至成年期。GTS常與其他精神疾病共病。GTS與注意缺陷多動障礙和強迫癥的共病率最高，分別為54.3%和50.0%。情緒、焦慮和破壞性行為的發生率也較高，共病風險最早病程可從5歲之前開始，焦慮和破壞性行為可持續至青春期，抑郁障礙持續至成年早期。注意缺陷多動障礙癥狀較GTS提前2～3年出現，強迫癥可在GTS發病5～6年出現。在治療GTS的同時可根據病程對其共病疾病進行篩查及防治。這些共病可增加患者痛苦，提示GTS的發病機制可能與其他神經發育障礙疾病存在共同的病理生理學基礎。

3" GTS的病因學研究

在西醫學中，GTS發病相關病理機制尚未明確，主要可能與神經生物學因素、遺傳學因素、感染和免疫因素、心理因素及環境因素等相關。

3.1" 神經生物學因素

3.1.1 "腦結構與功能異常 "近年來，神經影像學技術的發展為研究GTS患者的腦結構和功能異常提供重要手段。借助磁共振成像等技術分析發現，GTS患者的皮質–紋狀體–丘腦–皮質環路存在結構改變和功能障礙；大腦眾多區域，包括大腦半球的感覺運動中樞、連合系、聯絡系都有所不同^[7-8]。皮質–紋狀體–丘腦–皮質環路在運動控制和習慣形成中起關鍵作用，其異?？赡軐е翯TS患者出現不自主的抽動行為。研究發現GTS患者在執行運動控制任務時，皮質–紋狀體–丘腦-皮質環路的活動顯著增加。研究顯示GTS患者的白質纖維完整性受損，特別是在連接運動皮層和基底神經節的纖維束中。這些發現提示GTS患者的腦結構和功能異?？赡芘c神經發育過程中的白質纖維發育不良有關。

GTS的先兆感覺現象是指抽動之前患者出現身體不舒服的認知或身體感覺，并表現為強烈的運動放電沖動，其被發現與島葉和運動感覺皮層的灰質厚度減少相關。皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路的結構改變與抽動的發生具有一定的相關性^[9]。GTS的發病可能與腦神經發育過程中的結構異常有關。

3.1.2 "神經發育異常 "GTS被認為是一種神經發育障礙性疾病，其發病與腦神經發育過程異常密切相關。兒童GTS的發育加速與成人GTS的發育成熟延遲差異性改變也在一定程度上佐證腦結構改變及其因腦功能代償機制對GTS的改善，證實GTS是一種神經發育障礙疾病^[10]。GTS患者青春期后抽動癥狀的緩解可能與腦發育成熟后的功能適應性改變有關。

胎兒期、嬰兒期和兒童期是神經發育的關鍵階段，GTS的發病可能與上述階段的神經發育異常有關。胎兒的神經發育與妊娠期間、圍產期母親的行為及環境暴露有很大關系，尤其是母親吸煙和圍產期生活壓力源是抽動發生的危險因素^[11]。飲酒、疾病及生產時胎兒缺氧、羊水吸入、早產等均會增加GTS抽動發生率，或許與神經系統損傷有關。

3.1.3 "神經傳導異常 "GTS的發病機制與多種神經遞質異常引起的神經傳導異常相關，主要與多巴胺、5–羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）、γ氨基丁酸（γ aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamic acid，Glu）有關。

GTS抽動作用機制涉及多個神經系統和多種神經遞質，其中與多巴胺能系統的聯系可能更密切^[12]。GTS抽動癥狀的發生被認為與多巴胺獎勵導向學習機制相關^[13]。這種機制在GTS的抽動癥狀中可能得到加強，而未接受藥物治療GTS患者的習慣形成增強及GTS患兒對其他患者的模仿行為在一定程度上支持這一觀點^[14-15]。因此，GTS患者可能是異常多巴胺釋放（增多）直接或間接改變基底神經節通路的可塑性，進而引起并加重抽動癥狀，且多巴胺受體拮抗劑類藥物對GTS的治療作用也在一定程度上支持這一假說。

5-HT可通過調控多巴胺影響GTS患者的抽動行為。5-HT和5-HT配體可改變腦多巴胺活性。5-HT受體可能以狀態和區域依賴性控制多巴胺能神經元活動，5-HT直接通過階段興奮方式影響多巴胺能神經元活性^[16]。

GABA和Glu是大腦中抑制性神經遞質和興奮性神經遞質，可影響皮層–紋狀體–丘腦–皮層環路的信號傳遞。GABA是大腦中具有廣泛抑制性作用的神經遞質，GTS可能由GABA異常引起運動輸出抑制能力異常，進而出現抽搐樣運動^[17]。Glu是興奮性神經遞質。GTS模型小鼠腦中Glu水平顯著升高^[18]。動物實驗亦證實GABA、Glu與GTS抽動發生存在相關性^[19]。在GTS病理生理學過程中，5-HT、多巴胺、Glu水平異常升高，GABA水平異常降低，多巴胺能神經元功能亢進，引起皮質–紋狀體–丘腦–皮質環路過度興奮，而抑制作用不足，最終產生GTS抽動癥狀，見圖1。

3.1.4 "神經網絡與行為學機制 "多巴胺、5-HT、GABA、Glu都可通過影響皮質–紋狀體–丘腦–皮質環路信號傳遞對GTS產生影響。神經遞質的變化和GTS的發生具有相關性。但單從神經遞質異常角度無法解釋GTS的諸多疾病特征。社會決策網絡障礙功能假說也對GTS的發病機制予以解釋^[20]。研究發現GTS患者的面部感知增強可能與島葉皮質和抽動產生有關的神經網絡異?？哼M活動有關^[21-22]。

圖1 "神經遞質作用圖

3.2" 遺傳學因素

GTS具有復雜的遺傳模式。研究表明GTS患者的一級親屬患病可能性較大，單卵雙生子比雙卵雙生子的共同患病率高，家族遺傳在GTS患病中有較為重要的作用^[23]。染色體2p23.2、1p、2p、5p和6p可能與GTS遺傳相關，其中染色體2的遺傳相關性最為顯著，表現為常染色體隱性遺傳^[24]。諸多研究對GTS遺傳候選基因的猜測涉及多巴胺能和血清素能系統，然而目前與GTS密切相關的基因座并未明確。

3.3" 感染及免疫因素

免疫炎癥反應被認為與GTS具有較大的相關性。20世紀便有研究提出與鏈球菌相關的兒童自身免疫性神經精神障礙（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal，PANDAS），給予GTS患兒免疫球蛋白，患兒的臨床癥狀減輕，這也肯定免疫因素在GTS發病中的作用^[25]。GTS患者的自身抗體和炎癥因子水平更高，進一步說明GTS與免疫和炎癥的相關性^[26]。免疫治療可有效改善GTS的臨床證狀并防治其復發^[27]；且后續相關抗體的研發也對這一假說有證據上的補充^[28]。

研究發現神經炎癥參與多種神經精神類疾病的發生過程，說明中樞神經系統的免疫失調與神經精神類疾病具有相關性，這可能是GTS的病因之一^[29-32]。研究顯示GTS患者表達L-組氨酸脫羧酶基因出現罕見基因突變，根據一系列研究結果和模型系統數據推測組胺能神經傳遞對GTS抽動有調節作用^[33]。組氨酸脫羧酶基因位點敲除小鼠的抽動癥狀加重，組胺對多巴胺水平有降低作用，證實組氨酸脫羧酶缺乏癥是GTS的罕見原因，進一步說明免疫因素對GTS的影響^[34]。Wang等^[35]研究提示GTS的發生可能與中樞神經炎癥反應有關。

3.4" 家庭環境及心理因素

研究發現抽動障礙患者長期處于不良家庭環境中，父母的教養方式偏于嚴厲、懲罰性強、過于拒絕和否認、過分干涉和保護患者，這種教養方式可引起患者自卑且缺乏自信和無主見，更易引起緊張情緒，加重抽動^[36]。沙盤治療等心理療法可強化GTS患兒的治療效果，說明GTS抽動發生與心理因素具有相關性^[37]。

研究發現GTS患兒的血鉛水平顯著升高，鋅、鐵水平顯著降低，推測抽動的發生與高血鉛水平及鋅鐵缺乏相關^[38]。研究發現鋅轉運蛋白TMEM163變異可引起髓鞘減少性腦白質營養不良，鋅穩態異?？捎绊懮偻荒z質細胞發育和髓鞘形成^[39]。GTS患者的外周鐵蛋白和鐵水平較低可能導致尾狀核和殼核發育不良、皮質體積較小，引發抽動^[40]。環境毒素（如鉛、鋅、鐵等微量元素水平異常）也被認為與GTS發病有關。

3.5 "腸道菌群與神經免疫

腸道菌群穩態對人體健康有重要作用。腸道菌群通過不同途徑對人的行為、記憶、學習及運動產生影響，引起多種神經精神疾病^[41]。GTS患者可能存在腸道菌群失調，這種失調通過影響神經遞質代謝影響GTS的癥狀表現^[41]。

4 "討論

GTS是一種復雜的神經發育障礙性疾病，其發病機制尚未完全明確。GTS的發病是多種因素共同作用的結果，包括神經生物學因素、遺傳學因素、免疫因素、心理因素及環境因素等。盡管目前相關研究取得一定進展，但仍有許多問題有待進一步探討。

4.1" 神經生物學機制研究

未來研究應進一步探討GTS患者腦結構和功能異常的具體機制，特別是皮質–紋狀體–丘腦–皮質環路異常如何導致抽動行為的出現，以期從中間某個過程予以干預。此外需開展更深入的神經遞質系統異常研究，明確其在GTS發病中的具體作用。

4.2" 遺傳學因素研究

雖然GTS具有家族聚集性和遺傳傾向，但具體基因位點尚未明確。未來研究應通過全基因組關聯研究和家系研究進一步明確與GTS相關遺傳因素。

4.3" 免疫因素研究

PANDAS假說和神經炎癥設想可使GTS的免疫機制被更好地理解，但其具體機制仍需進一步驗證。應進一步研究免疫炎癥反應在GTS發病中的作用及后續如何通過免疫治療改善GTS患者的癥狀。

4.4" 心理與環境因素的綜合影響

心理和環境因素對誘發GTS起重要作用。未來研究應綜合考慮心理壓力、家庭環境和環境毒素等對GTS患者的影響，制定更全面的治療方案。

4.5" 腸道菌群與神經免疫的關聯

“腦腸軸”研究為GTS治療提供新的思路。未來研究應進一步探討腸道菌群失調對GTS發病的影響及如何通過調節腸道菌群改善GTS患者癥狀。

5 "結論

本文對GTS的臨床表現、流行病學、西醫病因及中醫病機進行總結。GTS臨床表現復雜多樣，影響因素繁多，病因機制尚未完全明確，其發病是多方面、多因素共同作用的結果。目前雖然藥物、心理行為治療GTS獲得一定臨床療效，但仍應進一步加強對治療方法的研發。治療時應結合多方面因素進行分析，對患者進行有針對性的干預，提高治療效果并降低其復發率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" 美國精神醫學學會. 精神障礙診斷與統計手冊（案頭參考書）[M]. 5版. 北京： 北京大學出版社， 2014.

[2]"" FREEMAN R D， FAST D K， BURD L， et al. An international perspective on Tourette syndrome： Selected findings from 3 500 individuals in 22 countries[J]. Dev Med Child Neurol， 2000， 42（7）： 436–447.

[3]"" LEVINE J L S， SZEJKO N， BLOCH M H. Meta-analysis： Adulthood prevalence of Tourette syndrome[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry， 2019， 95： 109675.

[4]"" HIRSCHTRITT M E， LEE P C， PAULS D L， et al. Lifetime prevalence， age of risk， and genetic relationships of comorbid psychiatric disorders in Tourette syndrome[J]. JAMA Psychiatry， 2015， 72（4）： 325–333.

[5]"" JAFARI F， ABBASI P， RAHMATI M， et al. Systematic review and Meta-analysis of Tourette syndrome prevalence; 1986 to 2022[J]. Pediatr Neurol， 2022， 137： 6–16.

[6]"" KNIGHT T， STEEVES T， DAY L， et al. Prevalence of tic disorders： A systematic review and Meta-analysis[J]. Pediatr Neurol， 2012， 47（2）： 77–90.

[7]"" 孔磊， 劉玥， 彭蕓. 抽動穢語綜合征的影像學研究新進展[J]. 山西醫科大學學報， 2017， 48（4）： 392–395.

[8]"" KONG L， LV B， WU T， et al. Altered structural cerebral cortex in children with Tourette syndrome[J]. Eur J Radiol， 2020， 129： 109119.

[9]"" DRAPER A， JACKSON G M， MORGAN P S， et al. Premonitory urges are associated with decreased grey matter thickness within the insula and sensorimotor cortex in young people with Tourette syndrome[J].""" "J Neuropsychol， 2016， 10（1）： 143–153.

[10] NIELSEN A N， GRATTON C， CHURCH J A， et al. Atypical functional connectivity in Tourette syndrome differs between children and adults[J]. Biol Psychiatry， 2020， 87（2）： 164–173.

[11] HOEKSTRA P J， DIETRICH A， EDWARDS M J， et al. Environmental factors in Tourette syndrome[J]. Neurosci Biobehav Rev， 2013， 37（6）： 1040–1049.

[12] MAIA T V， CONCEI??O V A. Dopaminergic disturbances in Tourette syndrome： An integrative account[J]. Biol Psychiatry， 2018， 84（5）： 332–344.

[13] PALMINTERI S， PESSIGLIONE M. Reinforcement learning and Tourette syndrome[J]. Int Rev Neurobiol， 2013， 112： 131–153.

[14] DELORME C， SALVADOR A， VALABRèGUE R， et al. Enhanced habit formation in Gilles de la Tourette syndrome[J]. Brain， 2016， 139（Pt 2）： 605–615.

[15] FINIS J， MOCZYDLOWSKI A， POLLOK B， et al. Echoes from childhood-imitation in Gilles de la Tourette syndrome[J]. Mov Disord， 2012， 27（4）： 562–565.

[16] DE DEURWAERDèRE P， DI GIOVANNI G. Serotonergic modulation of the activity of mesencephalic dopaminergic systems： Therapeutic implications[J]. Prog Neurobiol， 2017， 151： 175–236.

[17] JACKSON G M， DRAPER A， DYKE K， et al. Inhibition， disinhibition， and the control of action in Tourette syndrome[J]. Trends Cogn Sci， 2015， 19（11）： 655–665.

[18] LONG H， RUAN J， ZHANG M， et al. Gastrodin alleviates Tourette syndrome via Nrf-2/HO-1/HMGB1/ NF-кB pathway[J]. J Biochem Mol Toxicol， 2019， 33（10）： e22389.

[19] ZHANG W， YU W， LIU X， et al. Effect of Jian-Pi-Zhi- Dong decoction on the amino acid neurotransmitters in a rat model of Tourette syndrome and comorbid anxiety disorder[J]. Front Psychiatry， 2020， 11： 515.

[20] ALBIN R L. Tourette syndrome： A disorder of the social decision-making network[J]. Brain， 2018， 141（2）： 332–347.

[21] RAE C L， POLYANSKA L， GOULD V P C， et al. Face perception enhances insula and motor network reactivity in Tourette syndrome[J]. Brain， 2018， 141（11）： 3249–3261.

[22] KLEIMAKER M， TAKACS A， CONTE G， et al. Increased perception-action binding in Tourette syndrome[J]. Brain， 2020， 143（6）： 1934–1945.

[23] 張穎， 衣明紀. Tourette綜合征遺傳因素研究進展[C]. 臨沂： 2013山東省兒童保健學術交流會， 2013.

[24] Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics. Genome scan for Tourette disorder in affected-sibling-pair and multigenerational families[J]. Am J Hum Genet， 2007， 80（2）： 265–272.

[25] SWEDO S E， LEONARD H L， GARVEY M， et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections： Clinical description of the first 50 cases[J]. Am J Psychiatry， 1998， 155（2）： 264–271.

[26] CHENG Y H， ZHENG Y， HE F， et al. Detection of autoantibodies and increased concentrations of interleukins in plasma from patients with Tourette’s syndrome[J]. J Mol Neurosci， 2012， 48（1）： 219–224.

[27] KRAUSE D L， MüLLER N. The relationship between Tourette’s syndrome and infections[J]. Open Neurol J， 2012， 6： 124–128.

[28] 劉寰忠， 鄭毅， 崔永華. 抽動穢語綜合征免疫病因學研究進展[J]. 國外醫學（精神病學分冊）， 2004， 31（2）： 121–123.

[29] ROSSI S， STUDER V， MOTTA C， et al. Neuroinflammation drives anxiety and depression in relapsing-remitting multiple sclerosis[J]. Neurology， 2017， 89（13）： 1338–1347.

[30] MCMANUS R M， HENEKA M T. Role of neuro- inflammation in neurodegeneration： New insights[J]. Alzheimers Res Ther， 2017， 9（1）： 14.

[31] HENEKA M T， CARSON M J， EL KHOURY J， et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease[J]. Lancet Neurol， 2015， 14（4）： 388–405.

[32] VIVEKANANTHAM S， SHAH S， DEWJI R， et al. Neuroinflammation in Parkinson’s disease： Role in neurodegeneration and tissue repair[J]. Int J Neurosci， 2015， 125（10）： 717–725.

[33] ERCAN-SENCICEK A G， STILLMAN A A， GHOSH A K， et al. L-histidine decarboxylase and Tourette’s syndrome[J]. N Engl J Med， 2010， 362（20）： 1901–1908.

[34] BALDAN L C， WILLIAMS K A， GALLEZOT J D， ""et al. Histidine decarboxylase deficiency causes Tourette syndrome： Parallel findings in humans and mice[J]. Neuron， 2014， 81（1）： 77–90.

[35] WANG X， LIU X， CHEN L， et al. The inflammatory injury in the striatal microglia-dopaminergic-neuron crosstalk involved in Tourette syndrome development[J]. Front Immunol， 2023， 14： 1178113.

[36] 孫延強. 抽動障礙患者父母教養方式的研究[J]. 健康心理學雜志， 2003， 11（3）： 237–238.

[37] 張丹， 李斐斐， 宮琦， 等. 沙盤游戲聯合心理護理干預在平肝-止搐顆粒治療兒童抽動-穢語綜合征中的療效觀察[J]. 中國循證心血管醫學雜志， 2020， 12（8）： 1014–1016.

[38] 劉玲， 江志貴， 李微， 等. 順德龍江地區小學生抽動障礙流行病學調查及其與微量元素的關系[J]. 中國當代兒科雜志， 2013， 15（8）： 657–660.

[39] DO ROSARIO M C， BEY G R， NMEZI B， et al. Variants in the zinc transporter TMEM163 cause a hypomyelinating leukodystrophy[J]. Brain， 2022， 145（12）： 4202–4209.

[40] GORMAN D A， ZHU H， ANDERSON G M， et al. Ferritin levels and their association with regional brain volumes in Tourette’s syndrome[J]. Am J Psychiatry， 2006， 163（7）： 1264–1272.

[41] 王小芳， 張永峰， 戚茂茂. 兒童抽動穢語綜合征與腸道微生物群關系的研究進展[J]. 精神醫學雜志， 2023， 36（4）： 445–448.

• 2025–03–03）

（修回日期：2025–03–23）

通信作者：李亞平，電子信箱：cmptcm@163.com