假性甲狀旁腺功能減退癥繼發癲癇合并心因性發作1例

患者，女，26歲。因“反復手足搐搦19年，加重伴發作性肢體抖動3個月\"于2023年8月19日入院。患者19年前開始出現間斷雙手搐搦，持續1年，中藥治療無效后自行緩解。13年前出現手足麻木、乏力，行走緩慢易絆倒，每月發作 3～4 次，每次持續 2～3d ，自服鈣片效果不佳。9年前于我院內分泌科就診，實驗室檢查血鈣顯著降低，血磷及血清甲狀旁腺素（PTH）水平顯著升高，確診為假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP），予以規范補鈣及對癥治療后癥狀好轉。患者出院后用藥不規律，仍有間斷手足搐搦、乏力等癥狀。1年前癥狀加重，門診檢查血鈣偏低 （2.15mmol/L） ，強化補鈣后好轉出院。出院后僅間斷口服鈣劑，1月前出現低熱、頭痛，四肢抽搐、抖動加重，外院抗感染治療后體溫恢復至正常，但癥狀未緩解，遂再次入院。

患者入院時體溫 36.3°C ，脈搏107次/ min ，呼吸20次/ min ，血壓 129/100mmHg ，身高 141cm ，體質量 51kg，BMI25.7kg/m² 患者體型矮胖，面圓、頸短，雙手第4、5掌骨及雙足第4、5跖骨短小，面神經叩擊征陽性；入院時血鈣 1.75mmol/L 。入院1年前顱腦CT平掃結果顯示雙側基底節區、皮質下區、小腦齒狀核多發對稱性鈣化灶（圖1）；入院1年前上腹部CT平掃結果顯示輕度脂肪肝，腹盆壁、髖周軟組織多發鈣化。患者入院以后進行了全基因組測序，結果顯示GNAS基因致病性雜合變異 NM_-000516.7：c.565_-568delGACT （ACMG評級：致病性），該變異遺傳自患者母親。

患者入院后內分泌科即刻予葡萄糖酸鈣 2g 緩慢靜推，并持續葡萄糖酸鈣緩慢靜滴維持，加用口服鈣爾奇 D（600mg，2 次/d）及骨化三醇 （0.5μg，2 次/d）以糾正低鈣血癥，并密切監測血鈣水平。患者入院1d后突發意識喪失，呼之不應，伴四肢強直抽搐。立即予魯米那 100mg 肌注，癥狀未緩解；繼續予以地西泮 10mg 緩慢靜推，肌張力稍降，但仍四肢抖動，意識未恢復；遂用咪達唑侖 4～6mL/h 靜脈泵人，魯米那 0.1g 肌注（每 8h 一次）維持治療。4d以后因癥狀控制不佳，轉入監護室，完善 24h 睡眠視頻腦電監測后診斷為癲癇持續狀態;6d后為進一步控制癲癇發作加用丙戊酸鈉 1mg/ 中 （kg?h） 靜脈泵人，留置胃管并經胄管注人左乙拉西坦 0.5g ，同時予呋塞米 20mg 靜推減輕腦水腫。經上述治療后，患者意識恢復，但仍有陣發性肢體抖動。視頻腦電圖監測顯示界線性腦電圖，未見明確癇樣放電。考慮合并心因性非癲癇發作（PNES），加用氯硝西泮片口服 （2mg，1 次/d），并予生理鹽水肌肉注射行暗示試驗，患者抖動癥狀隨即緩解，支持PNES診斷，故口服帕羅西汀 10mg，1 次/d）治療，治療22d后癥狀好轉，予以出院。

討論PHP是一種罕見的遺傳性內分泌疾病，該病以靶器官對甲狀旁腺激素（PTH）抵抗為特征，臨床表現呈多系統受累[1]。典型癥狀及體征包括反復發作的手足搐搦、面神經叩擊征陽性及束臂加壓試驗陽性；特征性軀體異常如體型矮胖、面圓頸短，以及第4、5掌骨及跖骨短小畸形；約 43% 以上患者合并顱內基底節區、皮質下及小腦齒狀核對稱性鈣化，部分患者可見皮膚、肌腱等軟組織鈣化。PHP的核心病理機制為GNAS基因突變導致Gsa蛋白功能缺陷，使PTH信號轉導受阻，引發機體鈣磷代謝紊亂[2]。當血清鈣濃度低于 1.75mmol/L 時，可通過以下途徑誘發癲癇樣發作： ① cAMP/PKA通路異常抑制電壓門控離子通道（如鈉通道、L型鈣通道）磷酸化，增強神經元興奮性； ② 細胞外低鈣環境激活NMDA受體，同時抑制GABA能抑制性突觸傳遞，打破神經電活動穩態； ③ 長期鈣磷失衡導致大腦基底節等部位異位鈣化，可能干擾大腦皮質-基底節環路的癲癇抑制功能。

以“假性甲狀旁腺功能減退癥”和“癲癇”為關鍵詞檢索，在PubMed數據庫中共篩選出符合PHP繼發癲癇的病例報告及隊列研究共8篇，其中包含15例患者的臨床數據。數據分析顯示，PHP相關癲癇以局灶性發作繼發全面強直-陣攣發作為主（約 60% ），并且大約 46.7% 的患者表現為難治性癲癇。低鈣血癥（血鈣 1.05～ 1.97mmol/L? 程度與癲癇發作頻率顯著相關，同時發作伴隨高磷血癥 （1.75～3.46mmol/L） 及PTH顯著升高（中位值 。值得注意的是， 100% 患者存在基底節鈣化，約 80% 患者合并大腦皮質下或小腦鈣化，同時 86.7% 的患者腦電圖記錄到癇樣放電。基底節鈣化主要通過干擾鈣離子穩態，抑制GABA能神經傳遞，促進興奮性遞質蓄積及誘發神經炎癥，顯著增加神經元興奮性并促進癲癇網絡形成。此外，鈣化灶對基底節正常神經環路的破壞，可能進一步降低癲癇發作閾值。

值得注意的是，即便確診PHP繼發癲癇的患者，仍需警惕合并PNES的可能。本病例在規范抗癲癇治療無效且視頻腦電圖檢查未見癇樣放電時，通過暗示試驗陽性確診PNES，揭示了PHP患者可同時存在癲癇與PNES的雙重發作機制。PNES在癲癇門診患者中占比 5%～10% ，平均發病年齡在 21.8～33.4 歲，女性占比顯著高于男性[3]，其發作特征包括： ① 非同步化運動：如肢體抖動與意識保留并存； ② 心理創傷相關：誘發因素包括長期疾病壓力、社會歧視等心理創傷相關； ③ 發作持續時間較長：持續時間 gt;123s ④ 非典型表現：如眼瞼閉合與舌前部咬傷[4]。PHP患者長期低鈣血癥可繼發抑郁、焦慮等精神癥狀[5]，而反復癲癇發作及抗癲癇藥物副作用進一步加重心理負擔，形成“生理-心理”惡性循環。PNES患者中，心理創傷、軀體虐待、性虐待、父母離異及親人離世的發生率均高于癲癇患者[6]，因此臨床要更關注患者的精神癥狀以及社會心理情況。目前PNES的首選心理治療方法為認知行為療法[7]，可同時使用藥物治療管理共病（特別是焦慮和抑郁）情況。

通常來說，單一學科無法全面解決生理、心理和社會因素的交織問題，因此多學科協作（MDT）模式在PNES的診療中展現出顯著優勢[8]。神經科、精神科、心理科等多學科的系統性溝通與評估能夠更全面地了解患者發病的生理、心理和社會學誘因，從而制定個體化的整合式診療方案。MDT模式不僅可提高診斷準確性，還能顯著改善患者預后，降低急診就診率和住院率，并提升患者的生活質量。因此，對于PHP繼發性癲癇合并PNES的患者，MDT模式應作為首選的診療策略。

本病例提示PHP繼發性癲癇后期出現PNES的可能性不容忽視。PHP導致的長期慢性低鈣血癥可引發患者精神狀態改變，如產生抑郁、焦慮等，這些精神癥狀與PNES的發病密切相關。PNES與癲癇發作在臨床表現上有相似之處，但治療策略截然不同，因此臨床醫生需提高警惕，及早識別PNES，避免過度抗癲癇治療對患者造成的醫源性損傷。

[關鍵詞]假性甲狀旁腺功能減退癥；癲癇；心因性非癲癇性發作；低鈣血癥；甲狀旁腺素

[中圖分類號] R582；R742.1 [文獻標志碼］B

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL29753）。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：董祚彤、苗新源、孫禎、王海萍、王沖、孫妍萍參與了研究設計；董祚彤、孫妍萍參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯范睿心厲建強）