糖尿病視網膜病變藥物遞送系統研究進展

糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病主要的微血管并發癥之一。一項綜合了1980～2008年全球35項DR患病相關研究的分析表明，大約每3名糖尿病患者中就有1名患有DR，DR的全球患病率約為34.6%，而影響中心視力的糖尿病性黃斑水腫（DME）患病率為6.81%[1]。目前，對于DR確切有效的藥物治療包括抗-VEGF和皮質類固醇。由于眼球的復雜解剖結構和生理屏障，傳統的滴眼液、眼膏很難使藥物到達眼后節，玻璃體腔注射是較高效的局部給藥方式，但仍需要頻繁注射，增加了注射相關眼內炎、視網膜脫離的風險。

近年來，隨著各種新的生物材料的涌現和制藥技術的迅猛發展，已開發出玻璃體內植入物、脈絡膜上腔藥物儲庫、納米藥物等新型藥物遞送系統（DDS），圍繞DDS的大量研究，為DR、年齡相關黃斑變性、視網膜靜脈阻塞等眼底疾病的藥物治療指明新的方向。本文就DR藥物遞送系統新進展進行簡要綜述。

1 DDS的研究進展

1.1 玻璃體內植入物

與非生物降解植入劑不同，研究者正專注于開發具有長期功能的生物降解植入劑。聚乳酸-乙醇酸（PLGA）是一種有良好的生物相容性和生物降解性能的共聚物，被廣泛用于醫藥、組織工程領域，是良好的藥物緩釋載體。目前，用于DME治療的地塞米松玻璃體內植入劑Ozurdex就是一種由PLGA和其他輔劑構成的藥物遞送系統，用專門的22G注射器植入玻璃體腔，可以實現地塞米松4～6月的緩慢釋放[2，3]。該系統最初用于治療視網膜靜脈阻塞后黃斑水腫，2010年又被用于治療非感染性葡萄膜炎，2021年8月在我國被批準用于治療成年DME患者。

港式藥物輸送系統（PDS）是一種新型的可重復使用的系統，是通過手術將一種小型的、可再填充的眼內植入裝置放入睫狀體的平坦部，該裝置即按預先設置的劑量持續向玻璃體腔遞送藥物[4]。病人只需要每6個月進行一次再填充，就能確保藥物的持續供應。PDS降低了病人的治療負擔，提高了病人的依從性。目前搭載雷珠單抗的PDS已經由FDA獲批，國內應用其治療濕性年齡相關黃斑變性的三期臨床研究也在同步開展中。這些新型的藥物遞送系統通過可控、持續性在玻璃體腔中釋放藥物，能減少眼內頻繁注藥的不良反應。

1.2 新型納米藥物

納米藥物包括納米顆粒、膠束、納米管和樹狀分子等很多種類，它們有或沒有靶向配體，是全身腫瘤藥物治療的熱點領域。由于能增強藥物在靶組織的滲透性和生物相容性，甚至穿透血-眼屏障，納米藥物已成為實現眼后段無創給藥的重要工具。Yang等人[5]研制出的搭載貝伐單抗的超小聚合物膠束平均直徑僅為11.57nm。這種膠束結構有效掩蓋了貝伐單抗的表面電荷，提升了藥物在組織中的滲透性，不僅促進了細胞間的跨膜轉運，還能避免進入溶酶體，從而防止藥物被降解。

在動物實驗中，聚合物膠束以滴眼液形式給予氧誘導視網膜病變（一種視網膜新生血管模型）大鼠，實驗證明該遞藥系統不會損害角膜的屏障功能，并能夠經角膜途徑和結膜-鞏膜-脈絡膜/視網膜途徑到達眼底，在眼內有效釋放貝伐單抗，減少視網膜無血管區域和新生血管面積，其作用與玻璃體腔注射貝伐單抗組相當。Shen等人[6]開發了一種基于氟碳改性殼聚糖（FCS）的眼屏障滲透載體，用于滴眼液形式的大分子（IgG）眼科藥物輸送。FCS通過靜電作用與免疫球蛋白IgG自組裝成納米復合物，能夠暫時、可逆地打開角膜和結膜上皮細胞間緊密連接，從而使納米復合物滲透進眼內，亦或是通過結膜下血管系統遷移至視網膜。他們發現在滴入FCS/IgG納米復合物之后6小時，視網膜即顯示明顯的藥物聚集，而游離型IgG在滴眼后沒有到達視網膜。在脈絡膜新生血管（CNV）小鼠模型中，FCS/抗VEGFA眼藥水抑制視網膜血管增生，療效與玻璃體內注射相當。而在兔模型中，FCS/Eylea（抗VEGFA藥物）眼藥水顯著減輕CNV，藥物用量僅為玻璃體內注射藥物用量的2.8倍。雖然研究僅采用了CNV模型，但FCS的安全性、生物相容性和優越的滲透性顯示出FCS/抗VEGFA藥物遞送系統在視網膜新生血管疾病中的治療潛力。

Du等人[7]制備了無藥物搭載的肽-金納米顆粒雜合物，采用玻璃體腔注射的方式，改善了DR小鼠血管滲漏和周細胞丟失，并抑制了氧誘導視網膜病變小鼠的病理性新生血管和視網膜出血。更重要的是，他們證明肽-金納米顆粒雜合物能夠在體內和體外分別抑制小膠質細胞的促炎激活并改善內皮細胞的炎癥反應。研究者們通過不斷優化納米藥物的組成和結構，實現了從小分子藥物到大分子藥物遞送，從有創的玻璃體腔給藥到無創的局部滴眼液給藥，以及從靶向一種機制到靶向新生血管形成、炎癥等多種機制的創新。

2 問題和局限

雖然在西方國家已有使用各種新型DDS的案例，但DDS投入臨床仍面臨很多問題。對于不可生物降解的植入劑，在藥物完全耗盡后，植入物若未被取出，則可能會增加無晶狀體或玻璃體切除術眼以及晶狀體后囊膜缺損患者的植入物前房移位風險。在納米藥物方面，盡管納米技術在眼科治療方面展現出巨大潛力，但人們對于納米藥物安全性的爭議從未停止。金屬納米顆粒中的金屬離子釋放可能誘導活性氧（ROS）生成，損傷視網膜色素上皮（RPE）細胞和光感受器細胞。多數金屬納米顆粒不可降解，這些外源物質可能累積在玻璃體或視網膜，導致慢性毒性（如銀納米顆粒的視網膜色素沉積）。有機納米載體的代謝物也容易干擾正常的眼球生理，如脂質體在眼內氧化后釋放促炎因子（如丙二醛），可能誘發角膜或玻璃體混濁。此外，納米藥物還面臨制備工藝和穩定性的挑戰，因其制備工藝復雜，成本較高，若需大規模生產還需考慮成本效益。當前尚無完全適應納米藥物的獨特性質的監管框架，這也給產品審批和商業化帶來了挑戰[8]。

3 總結和展望

DR作為糖尿病最嚴重的微血管并發癥之一，治療需求迫切，鑒于其復雜的發病機制，亟需發展新興、多樣化且個體化的治療方案。近年來，DDS的快速發展為DR治療提供了突破性的解決方案。玻璃體內植入物（如可生物降解的植入劑和可重復填充的PDS）通過緩釋技術顯著減少了頻繁注射的負擔，而納米藥物（如聚合物膠束、殼聚糖復合物以及肽-金納米顆粒）則借助其穿透血-眼屏障的能力，實現了無創或微創靶向給藥，同時兼顧抗新生血管與抗炎等多重機制。然而，新型DDS的轉化仍面臨多重挑戰，需通過材料優化與技術創新進一步解決。DR的治療已邁入精準化與長效化的新階段，而新型DDS的持續創新必將為患者帶來更安全、高效且便捷的解決方案。

參考文獻：

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[6] Shen J，Gao H，Chen L，et al.Eyedrop-based macromolecular ophthalmic drug delivery for ocular fundus disease treatment[J].Science advances，2023，9（4）：q3104.

[7] Du M，Zhao X，Guo M，et al.Drugless peptide-based nanohybrids alleviate diabetic retinopathy by suppressing microglial activation and endothelial inflammation[J].Theranostics，2025，15（9）：3943-3960.

[8] Wang S，Yang H，Zheng J，et al.Recent advances and prospects of nanoparticle-based drug delivery for diabetic ocular complications[J].Theranostics，2025，15（8）：3551-3570.

項目編號：ygz2024101

作者單位：重慶醫藥高等專科學校