GLP-1受體激動(dòng)劑在糖尿病治療中的機(jī)制與臨床應(yīng)用進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI ： 10.3969/j . issn.1003-1383.2025.09.011

2型糖尿病（T2DM）是一種多因素代謝紊亂疾病，在糖尿病分類(lèi)中最為普遍。近30年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。流行病學(xué)研究表明，中國(guó)18歲以上人群的糖尿病患病率已攀升至11.2%^[1] ，這一數(shù)據(jù)凸顯了糖尿病在我國(guó)成年人口中的高發(fā)態(tài)勢(shì)。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸道L細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性激素，具有多重生理調(diào)節(jié)功能。其作用機(jī)制主要包括：刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制 ∝ 細(xì)胞釋放胰高血糖素，延緩胃排空并減少葡萄糖攝取[2]。GLP-1主要通過(guò)激活胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）發(fā)揮作用。然而，內(nèi)源性GLP-1在生理?xiàng)l件下存在明顯的代謝缺陷：其在血液循環(huán)中的半衰期極短（僅約2分鐘），這主要?dú)w因于二肽基肽酶4（DPP-4）的快速降解作用，導(dǎo)致其生物學(xué)效應(yīng)難以持續(xù)發(fā)揮[3]。為克服這一局限性，研究者開(kāi)發(fā)出了具有酶解抗性的GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）。

1 GLP-1RA類(lèi)藥物的研發(fā)與分類(lèi)

GLP-1RA自2005年首次獲批以來(lái)，臨床上主要采用每日一次或每周一次的皮下注射給藥方案。2019年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（USFDA）批準(zhǔn)了全球首個(gè)口服GLP-1RA—司美格魯肽片劑（Semaglutidetablets），該藥物需每日給藥一次，且服藥前后需與進(jìn)餐間隔30 分鐘以上[4]。目前上市的GLP-1RA注射劑主要通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾（如氨基酸替換或脂肪酸側(cè)鏈連接）來(lái)優(yōu)化天然GLP-1分子的治療效果[5]。從分子起源來(lái)看，GLP-1RA主要包括兩類(lèi)：一類(lèi)是通過(guò)對(duì)人源GLP-1進(jìn)行工程化改造的類(lèi)似物，另一類(lèi)是基于Exendin-4（一種從希拉毒蜥唾液中分離的天然肽類(lèi)）結(jié)構(gòu)優(yōu)化的化合物。截至2023年3月，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)9個(gè)GLP-1RA品種用于T2DM的藥物治療

2 GLP-1RA的臨床應(yīng)用

GLP-1受體在人體內(nèi)廣泛分布，不僅存在于胰腺組織，還分布于心血管系統(tǒng)、腎臟、消化道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如下丘腦和海馬區(qū)），介導(dǎo)GLP-1RA的多重藥理作用[7]。該藥物能有效控制糖尿病患者的血糖指標(biāo)，包括降低空腹及餐后血糖濃度，并顯著改善糖化血紅蛋白（HbA1c）水平[8]。從藥物動(dòng)力學(xué)特征來(lái)看，不同作用時(shí)間的GLP-1RA具有差異化降糖效應(yīng)：短效型以控制餐后血糖為主，長(zhǎng)效型則對(duì)空腹與餐后血糖均產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[9]。此外，度拉糖肽在降低患者餐前、餐后血糖水平以及7點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)均值方面，效果顯著優(yōu)于利拉魯肽[10]。MORIERI等[11]的真實(shí)世界臨床研究數(shù)據(jù)顯示，度拉糖肽在降糖效果和用藥便利性等方面均優(yōu)于利拉魯肽治療方案。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，司美格魯肽可有效改善糖尿病患者的血糖控制指標(biāo)，包括HbA1c水平、晨起空腹血糖值以及餐后血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果[12]。由此可見(jiàn)，GLP-1RA的降糖作用明確。臨床研究進(jìn)一步表明，GLP-1RA不僅具有良好的降糖效果，還能為T(mén)2DM患者帶來(lái)多重代謝獲益，包括心血管保護(hù)作用、體重減輕以及血脂譜改善等綜合效益[13]。

2.1在1型糖尿病中的輔助治療探索1型糖尿病（T1DM）是一種慢性代謝紊亂疾病，其發(fā)病機(jī)制主要與自身免疫異常相關(guān)。該疾病的特征性病理改變表現(xiàn)為胰腺β細(xì)胞遭受免疫介導(dǎo)的破壞，導(dǎo)致機(jī)體胰島素分泌功能?chē)?yán)重缺陷甚至完全喪失。這種胰島素絕對(duì)不足的狀態(tài)引發(fā)了一系列糖、脂、蛋白質(zhì)代謝異常，構(gòu)成了T1DM獨(dú)特的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。目前指南推薦將GLP-1RA及DPP-4抑制劑作為T(mén)2DM患者的重要治療選擇。然而，最近研究表明，這些藥物作為T(mén)1DM的輔助治療在增強(qiáng) β 細(xì)胞功能方面具有一定作用[14]。其作用機(jī)制主要表現(xiàn)為：以血糖濃度依賴性模式促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高血糖素的產(chǎn)生與釋放；延緩胃排空，降低餐后血糖波動(dòng)；以及通過(guò)中樞性作用增加飽腹感，有助于體重控制。臨床觀察發(fā)現(xiàn)[15]，GLP-1RA聯(lián)合胰島素治療可改善T1DM患者的血糖調(diào)控，可能降低HbA1c指標(biāo)，減少血糖波動(dòng)，并可能降低胰島素用量。值得注意的是，這類(lèi)藥物在T1DM中的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎，需密切監(jiān)測(cè)血糖變化，警惕低血糖風(fēng)險(xiǎn)。目前，關(guān)于GLP-1RA在T1DM中的長(zhǎng)期療效和安全性仍需更多大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2在早發(fā)型T2DM中的代謝調(diào)控作用T2DM的發(fā)病機(jī)制主要涉及胰島素敏感性下降和β細(xì)胞功能代償不足兩大病理生理環(huán)節(jié)。該疾病的特征表現(xiàn)為外周組織對(duì)胰島素反應(yīng)性降低，同時(shí)伴隨胰腺胰島素分泌相對(duì)不足，共同導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失衡的代謝紊亂狀態(tài)。根據(jù)發(fā)病年齡的差異，T2DM在臨床上可分為兩種主要亞型：早發(fā)型（通常在40歲前發(fā)病）和晚發(fā)型（多在40歲后確診）。這種分類(lèi)方式主要基于疾病發(fā)生的時(shí)間特征，其中早發(fā)型T2DM往往具有更顯著的遺傳傾向和更快的疾病進(jìn)展速度。早發(fā)型T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)發(fā)病年齡。根據(jù)國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)制定的診斷指南，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和世界衛(wèi)生組織（WHO）將此類(lèi)疾病的初診年齡界定在40周歲以下[16]。這種特殊類(lèi)型的糖尿病在臨床特征、病理機(jī)制及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面均與晚發(fā)型T2DM存在顯著差異。國(guó)際研究數(shù)據(jù)表明，早發(fā)型T2DM的流行病學(xué)特征存在顯著的性別差異。多項(xiàng)國(guó)外研究[7]顯示，該疾病在女性中的發(fā)生率較男性更為突出，這一趨勢(shì)在青春期發(fā)病患者群體中尤為明顯。然而，我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查[18]卻呈現(xiàn)出相反的性別分布模式，男性患者在早發(fā)型T2DM中所占比例更高。這種差異可能反映了不同人群在遺傳背景、環(huán)境因素及生活方式等方面的異質(zhì)性。大量數(shù)據(jù)表明，T2DM患者中β細(xì)胞的逐漸丟失在年輕患者中比在老年人中要快得多。現(xiàn)有研究證據(jù)揭示，早發(fā)型與晚發(fā)型T2DM患者在肥胖合并率方面存在顯著差異。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)表明[19]，發(fā)病年齡較早的T2DM患者中，超重或肥胖的發(fā)生率顯著高于晚發(fā)型患者。特別值得注意的是，相關(guān)研究證實(shí)，肥胖青少年群體發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)較體重正常同齡人高，這一風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到 4：1 。這種差異可能提示肥胖與早發(fā)型T2DM之間存在更為密切的病理生理聯(lián)系。研究表明，中國(guó)早發(fā)肥胖[年齡 lt;40 歲，體重指數(shù)（BMI） ?28kg/m² ]T2DM的發(fā)病率逐年上升，其主要特征是胰島 β 細(xì)胞功能障礙與胰島素抵抗并存[20]。德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）在治療早發(fā)肥胖T2DM患者中顯示出確切療效，可顯著改善生化指標(biāo)和胰島素抵抗，有望成為早發(fā)肥胖T2DM患者的首選治療藥物[2]。在年輕T2DM患者的防治策略中，體重管理占據(jù)核心地位。臨床實(shí)踐表明22，通過(guò)代謝手術(shù)干預(yù)或應(yīng)用GLP-1RA等治療手段，可有效改善早發(fā)型T2DM患者的代謝狀況。具體而言，這些干預(yù)措施不僅能顯著減輕患者體重，還可增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，同時(shí)提升胰島 β 細(xì)胞對(duì)血糖變化的應(yīng)答能力。多項(xiàng)研究證實(shí)，此類(lèi)治療方式對(duì)改善早發(fā)型T2DM患者的長(zhǎng)期預(yù)后具有重要價(jià)值。因此，GLP-1RA可能在早發(fā)型T2DM的治療中發(fā)揮重要作用。

2.3在糖尿病合并肌少癥中的應(yīng)用研究肌少癥是一種可發(fā)生于任何年齡，以老年人群為主的，出現(xiàn)骨骼肌質(zhì)量流失，并伴有肌力減弱或運(yùn)動(dòng)能力降低的綜合征[23]。T2DM患者中肌少癥的患病率為 7% （204 ～29.3%^[24] 。除糖尿病引發(fā)的典型微血管和大血管病變外，肌少癥及虛弱狀態(tài)正成為T(mén)2DM的第三類(lèi)重要并發(fā)癥[25]。與晚發(fā)型T2DM相比，早發(fā)型T2DM患者患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)更大[26]。糖尿病發(fā)病越早，患者肌肉質(zhì)量和骨礦物質(zhì)密度越低，脂肪分布越多（可能表現(xiàn)為向心性肥胖），更容易出現(xiàn)肌少癥、骨質(zhì)疏松癥甚至肌肉骨骼損傷。肌肉脂肪變性可導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞中的胰島素抵抗[27]，而氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肌少癥的重要途徑[28]，HbA1c 的增加與肌肉力量的下降和衰老有關(guān)[29]。T2DM與肌少癥之間存在相互關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)機(jī)制，包括胰島素抵抗、炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激狀態(tài)以及部分相同的信號(hào)通路的變化等。肌少癥可能由于肌肉質(zhì)量降低而改變葡萄糖處理方式，以及局部炎癥增加，這可能是通過(guò)肌間和肌內(nèi)脂肪組織積累引起的，從而導(dǎo)致T2DM的進(jìn)展[30]。胰島素作用受損可促進(jìn)蛋白質(zhì)降解、阻礙蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降31。由此可見(jiàn)，肌少癥和T2DM關(guān)系密切。這種相關(guān)性強(qiáng)調(diào)了代謝紊亂與肌肉骨骼系統(tǒng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用，進(jìn)一步凸顯了解決糖尿病人群中這些問(wèn)題的緊迫性。肌少癥的主要治療方法是體育鍛煉聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)[32]。除藥物治療外，運(yùn)動(dòng)干預(yù)是肌少癥的基礎(chǔ)治療手段，與GLP-1RA具有協(xié)同作用。阻力訓(xùn)練結(jié)合乳清蛋白、支鏈氨基酸、維生素D及β-羥基-β-甲基丁酸（HMB）強(qiáng)化牛奶的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，能有效改善機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能、增加肌容積并增強(qiáng)肌力表現(xiàn)[33]。有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)均可預(yù)防和治療隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的肌肉質(zhì)量和力量下降[34。阻力訓(xùn)練對(duì)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)具有積極影響，可增加激素濃度和蛋白質(zhì)合成速率[35]。規(guī)律的有氧鍛煉能夠有效降低體脂含量，緩解機(jī)體持續(xù)性輕度炎癥反應(yīng)，從而減少代謝相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[36]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，肌少癥的藥物治療方案目前仍處于臨床試驗(yàn)和研發(fā)探索階段：利拉魯肽和司美格魯肽治療可顯著減少肥胖引起的肌肉質(zhì)量損失，具有肌肉保護(hù)作用[37。GLP-1RAs可通過(guò)抑制肌肉分解和肌肉纖維壞死來(lái)改善肌肉無(wú)力[38]。司美格魯肽通過(guò)調(diào)節(jié)肌肉組織脂質(zhì)代謝和有機(jī)酸代謝途徑，促進(jìn)肌蛋白合成，提升骨骼肌質(zhì)量占比，從而有效改善肌肉功能[39。然而，盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已取得相關(guān)研究成果，但人體實(shí)驗(yàn)尚未實(shí)施，其作用機(jī)制目前仍缺乏明確的解釋和驗(yàn)證。若GLP-1RA想要實(shí)現(xiàn)對(duì)肌少癥的有效治療，可能需要結(jié)合輔助干預(yù)（如抗阻運(yùn)動(dòng)和充足的蛋白質(zhì)攝入）。此外，此類(lèi)治療的研究可能更適合肌肉減少性肥胖患者，而非體重指數(shù)正常或偏低的患者[40]。

3 總結(jié)與展望

綜上，GLP-1RA作為治療T2DM的新型降糖藥物，其降糖減重效應(yīng)已得到充分證明。目前，GLP-1RA對(duì)肌少癥的作用引起了較大關(guān)注。隨著年齡增長(zhǎng)，個(gè)體的肌肉量會(huì)逐漸減少。肌少癥會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少和肌肉力量下降，從而影響肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和利用。對(duì)于早發(fā)型T2DM合并肥胖患者而言，本身就存在胰島素抵抗和血糖控制問(wèn)題，肌少癥會(huì)進(jìn)一步加劇這一狀況，使得血糖控制更加困難。

GLP-1RA可能通過(guò)雙重調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用：增強(qiáng)胰島 β 細(xì)胞功能促進(jìn)胰島素釋放，同時(shí)抑制 ∝ 細(xì)胞減少胰高血糖素分泌，從而改善骨骼肌的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，增加肌肉對(duì)葡萄糖的利用和合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，司美格魯肽可通過(guò)調(diào)節(jié)肌肉組織脂質(zhì)代謝和有機(jī)酸代謝途徑，促進(jìn)肌蛋白合成，提升骨骼肌質(zhì)量占比；利拉魯肽和司美格魯肽可通過(guò)SIRT1通路減少肥胖引起的肌肉質(zhì)量損失，抑制肌肉分解和肌肉纖維壞死，發(fā)揮肌肉保護(hù)作用。這些機(jī)制為GLP-1RA改善骨骼肌代謝提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但目前相關(guān)人體研究尚未開(kāi)展，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RA在減重的同時(shí)并不減少肌肉含量，甚至可能增加肌肉質(zhì)量，這對(duì)T2DM合并肥胖患者的治療具有重要意義。因?yàn)榧∪夂康脑黾佑兄谔岣呋颊叩幕A(chǔ)代謝率，進(jìn)一步促進(jìn)體重減輕和血糖控制。盡管GLP-1RA在各系統(tǒng)中均有明顯作用，但其相關(guān)機(jī)制尚未完全明確，尤其是在肌少癥和早發(fā)型T2DM患者中的長(zhǎng)期療效和安全性，還需更多大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。未來(lái)研究可聚焦于GLP-1RA與運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的協(xié)同作用，探索針對(duì)肌肉減少性肥胖患者的精準(zhǔn)治療方案。

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（收稿日期：2025-03-26 修回日期：2025-04-17）（編輯：梁明佩）