妥曲珠利原料藥生產工藝全鏈條元素雜質風險評估

獸用原料藥的質量會直接影響獸藥的安全性，影響養殖業的可持續發展。研究表明，獸藥中的鉛（Pb）、砷（As）等元素雜質可通過食物鏈富集，造成動物中毒，進而對人類健康構成威脅。當前，針對獸藥元素雜質開展系統性風險考量遠遠落后于受到嚴格監管的人用藥，迫切需要科學地實施定量分析并加以控制。

妥曲珠利屬于第三代抗球蟲藥，因其高效、低毒的特點而被廣泛應用[1。其主要合成工藝包含催化反應，生產時會處于強腐蝕性的環境（即搪瓷或者不銹鋼設備），此類環境可能導致設備材料中鉻（Cr）、鉬（Mo）、釩（V）等元素溶出。此外，妥曲珠利代謝速度比較慢，半衰期為 2～3d^[2] ，若不能有效控制雜質，則可能因積蓄作用而加大毒性風險。《中國獸藥典》（2020年版）給出了重金屬限量的要求，但由于缺乏基于毒理學的定量評價方法，尚未建立針對元素雜質的標準限值3]。

國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）的Q3D指南為藥物中元素雜質的控制提供了框架[4，但其在獸藥領域尚未經過驗證。本研究以妥曲珠利為例，融合ICHQ3D毒理學分級體系、生產工藝全流程的分析及給藥特點，全面評估其元素雜質風險。采用微波消解—電感耦合等離子體質譜（ICP—MS）技術來測定目標元素含量，并依據毒理學閾值（即每日允許暴露量，PDE）量化風險程度。通過將魚骨圖分析和ICP—MS技術相結合，彌補了獸藥元素雜質檢測方法的空白，為獸藥質量控制提供了科學依據，有利于促進畜牧養殖業的可持續發展。

1元素雜質目標元素的篩選

為使在安全性評價過程中更容易做出準確的判斷，依據ICHQ3D分類標準，將涉及的元素分為1類、2A/B類、3類。其中，1類元素具有明顯的毒性，如As（砷）、Cd（鎘）、 Hg （汞）、Pb（鉛）等，這些元素在獸用領域應作為重點關注對象。2A/B類元素毒性次之，在給藥途徑下，需綜合考慮動物的品種、用藥周期等因素來評估其風險。3類元素則相對毒性較低。依據ICHQ3D并結合制劑成品不同的給藥途徑，對妥曲珠利開展具有針對性的元素雜質風險評估。

2妥曲珠利中潛在元素雜質的風險評估

在全面審查妥曲珠利的生產工藝后，可以發現元素雜質潛藏的源頭大概分為五類，分別是起始原料、催化劑、設備、溶劑與工藝用水以及內包材。圖1展示了基于此分析重構的魚骨圖，直觀呈現了各風險源及其可能引入的關鍵元素。

圖1基于妥曲珠利生產工藝全鏈條分析重構的元素雜質來源魚骨圖（主要風險來源：起始原料、催化劑、設備因素、溶劑與工藝用水、內包材）

2.1起始原料

在妥曲珠利的合成工藝中，硝苯醚（CAS號：106310—21—8）是關鍵的起始原料，其生產過程嚴格遵循既定規范以及標準操作程序，無故意添加元素雜質，但由于硝苯醚來源于礦物原料或天然產物（比如植物提煉物、礦物鹽），可能含有1類元素（As、Cd、Pb、Hg）。

2.2催化劑

文獻顯示，Pd/C催化劑在非光氣法合成妥曲珠利的催化氫化步驟中應用普遍。湖北龍翔藥業科技有限公司（曾用名：武穴市龍翔藥業有限公司）的中試工藝報道的催化劑體系與祝宏[5等實驗室工藝相似，這表明了該催化體系的可行性。鈀（Pd）是催化劑里面的活性成分，屬于2B類元素，若純化（或過濾）不徹底可能導致鈀殘留。碳載體（活性炭）自身并不含金屬，但可能因原料來源或制備工藝引入微量非特異性雜質（如Fe，Si，Co，Cu之類的），這些雜質的含量往往非常低，可經由質量控制和工藝上的凈化手段來把控，其風險要比鈀（Pd）殘留小。

2.3溶劑與工藝用水

妥曲珠利生產工藝選用的溶劑包括甲苯、二甲苯、異丙醇、碳酸二乙酯、甲醇等有機溶劑。從其化學結構分析和長期生產實踐積累的檢測數據來看，這些有機溶劑本身在規范生產條件下通常不含有金屬離子成分。因此，對于來源可靠的新鮮溶劑，一般無需進行額外的專項元素雜質評估。工藝中使用的硫酸和氫氧化鈉作為反應試劑，是潛在的金屬雜質（如銅Cu）引入源，需設定控制要求并進行檢測。

妥曲珠利的生產工藝中使用到純化水，而純化水生產設備的材質是316不銹鋼。在藥品生產質量管理規范（GMP）管控下生產的水，能夠確保水中元素雜質對藥品的影響處于較低水平，在日常檢驗中，借助電導率和重金屬檢測手段來確認純化水質量，確保其使用符合標準。而制備純化水的源水首先需滿足飲用水標準，該標準已對相關元素雜質進行嚴格把控，后續純化工藝還會進一步降低元素雜質含量，因此，引入元素雜質的風險極低。

2.4內包材

用于儲存妥曲珠利的內包材未使用金屬容器，而是聚乙烯內膜袋，不存在任何元素雜質從容器密封系統浸出到原料藥中的風險，考慮到妥曲珠利是固體粉末形態，內包材滲出雜質并引入產品的概率極低，幾乎可忽略不計，其對產品質量構成的風險可忽略不計。

2.5設備因素

原料藥生產工藝包含更多的化學反應，其對設備的化學腐蝕更為強烈，制造妥曲珠利時，設備大多選用搪玻璃或者不銹鋼材質，此類設備不斷與物料接觸，既要應對化學腐蝕，也要承受物料流動、攪拌等操作帶來的物理磨損。

不銹鋼材質包含鉻（Cr），鉬（Mo），釩（V），鎳（Ni），鈷（Co），銅（Cu）等元素，可能經由腐蝕溶出或者磨損脫落而進入產品當中。如生產設備采用搪玻璃材質（釉料含有AlO3），可能會溶出鋁（A1）離子，因此，要對Cr，Mo，V，Ni以及可能存在的A1等元素雜質展開專門的分析與考量，以此來保證產品的質量達標。

經由前面的全面評定和深入剖析，確定了后續研究應著重關注的元素雜質，考慮到妥曲珠利成品制劑涉及口服劑型和注射劑型，依照ICHQ3D準則，限度會遵照注射劑型的標準來執行，這里所考量的元素共有8種，其中4種屬于1類元素雜質，分別是鎘（Cd）、鉛（Pb）、砷（As）、汞（ Π_Hg ）；3種屬于2A類元素雜質，即鈷（Co）、釩（V）、鎳（Ni）；1種2B類元素雜質鈀（Pd）；另有3種3類元素雜質，分別為鉻（Cr）、鉬（Mo）、銅（Cu）；1種其他元素，即鋁（A1）。

3材料與方法

3.1試驗材料

妥曲珠利原料藥（批號：241201、241202，購自湖北龍翔藥業科技股份有限公司）。該供應商為國內主要妥曲珠利原料藥生產商之一，其生產工藝流程（包含縮合反應、Pd/C催化氫化還原反應、異氰酸酯化反應）具有行業普遍性，符合本研究對典型工藝風險評估的目的，本研究結果主要反映所評估批次及其代表工藝的風險水平。

硝酸（優級純，Merck）；鹽酸（分析純，國藥集團）；多元素混合標準溶液（Agilent）。

3.2儀器與設備

Agilent7800型ICP-MS（美國安捷倫）；MARS6微波消解儀（美國CEM）；超純水系統（Milli-Q，美國Millipore）。

3.3試驗方法

第一，樣品前處理。準確稱取0.05g樣品，加入8mL HNO₃ 和2mLHCI，按 120^qC （5min） .160^qC （10min） -190^°C （ 15min ）程序微波消解，冷卻后，轉移并定容至 25mL 容量瓶中。

第二，ICP-MS檢測條件。射頻功率為1 ∣300W 霧化器流量為 0.86L/min ，采樣深度為 8mm ，積分時間為 0.1s ，采用He碰撞模式消除干擾。

第三，方法學驗證。通過線性范圍（ 0～100μg/L ）加標回收率（ 92%～108% ）和重復性試驗（ n=6 RSDlt;5% ）驗證了方法的可靠性。

4結果與分析

4.1元素雜質含量

兩批次妥曲珠利原料藥的檢測結果顯示，所有目標元素雜質的風險比均 ≤28.0% ，低于ICHQ3D規定的 30% 閾值，符合控制要求。

具體而言，1類高風險元素（As、Cd、Hg、Pb）的檢測值分別為 0.163μg/g 0.025μg/g 二 0.051μg/g 、0.102μg/g ，其風險比（檢測值占PDE的百分比）依次為 10.87% 、 12.50% 、 17.0% 、 20.4% ，表明高毒性元素的殘留水平已得到有效控制。2A類元素（V、Co和Ni）的檢測值分別是 0.126μg/g 二、 0.140μg/g 和0.325μg/g ，風險比分別為 12.6% 、 28.0% 和 16.3% ， Co 的風險比接近但未達到 30% 的閾值，說明其殘留處于可控制范圍內。2B類元素中Pd的檢測值為 0.132μg/g 其風險比遠遠低于 30% 。3類元素（ cr 、Mo、Cu）的檢測值分別為 19.28μg/g 、 3.7μg/g 、 1.05μg/g ，風險比僅為 17.5% 、 2.47% 、 3.50% 。此外，鋁（A1）沒有被ICHQ3D明確列入毒性分級當中，無法直接獲得鋁的PDE，但參照《General Chapter on InorganicImpurities：HeavyMetals》，其中提到鋁的口服制劑每日最大攝取量為 50000μg/d ，而經由注射途徑的PDE則按照口服值除以校正因子10來計算，也就是5000μg/d Al的檢測值為 16.648μg/g ，其風險比為3.33% ，其風險可忽略不計。

數據表明，各個元素雜質的殘留量都在安全范圍之內（見表1），這說明生產工藝的質量控制體系是有效的，風險比指的是日攝入雜質量占注射PDE（即允許的每日暴露量）的百分比，其計算公式如下。

其中，每日攝入量為 10g ，每日攝入的雜質質量Σ=Σ 檢測值 × 10 （單位： μg ）。

表1妥曲珠利中元素雜質檢測結果

5結論與討論

5.1研究總結

兩批次妥曲珠利原料藥中所有元素雜質含量均低于ICHQ3D規定安全閥值，這表明在受控工藝條件下，現有體系能有效控制風險，符合“依靠風險的豁免控制”原則。

本研究對獸用原料藥妥曲珠利中的元素雜質進行了系統性研究，通過分析其可能來源于原料、催化劑、設備及環境等途徑，并依據ICHQ3D等指南篩選出關鍵風險元素，采用先進的實驗設計和檢測方法，準確評估了妥曲珠利中元素雜質的風險水平。結果表明，所有相關元素雜質含量均低于PDE的 30% ，證明在當前工藝和質量控制體系下，元素雜質風險可控，同時也驗證了清潔程序的有效性及最終產品的安全性。

本研究首次構建了“風險識別一實驗驗證一控制決策”的綜合評估模式，為獸藥元素雜質檢測提供了新思路，通過將“魚骨圖風險分析”與“ICP—MS檢測”相結合，為企業提供了一套從風險預警到符合標準的完整解決方案。

5.2研究不足與展望

本研究雖取得了一些成果，但仍存在一些局限性，在實驗技術方面，所采用的ICP一MS技術雖可準確檢測游離態元素雜質，但對于像絡合態Cd/Pb這樣的有機配體結合態金屬的定量卻存在問題，常規的酸消解法也許不能完全解離這種復合物，日后要依靠形態分析技術（比如HPLC—ICP—MS）來實施評價。

在樣本選擇方面，本研究原料藥雖來自特定供應商的代表性工藝批次，但未能涵蓋所有可能的生產變異（如不同催化劑體系、設備材質或純化工藝等），日后的研究要加入更多的生產樣本，從而創建起更具廣泛性、合適性的獸藥元素雜質風險考量模型。

結語

針對上述局限性，未來工作將從兩方面開展，其一，逐步將研究范圍拓展至氟苯尼考，替米考星等更多常見且重要的獸用原料藥，以期建立一個覆蓋更廣的元素雜質動態數據庫；其二，應用HPLC—ICP一MS技術彌補單一檢測方法的不足，實現對復雜樣品中各類元素雜質的全面剖析。

參考文獻：

[1]霍美霞，馬文瑾，徐向月，等.妥曲珠利及其主要代謝物在環境中的遷移和毒性研究[C]//中國毒理學會.中國藥理會第十次全國毒理學大會論文集.2023：24-25.

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[3]中國獸藥典委員會.中國獸藥典（一部）[M.北京：中國農業出版社，2020.

[4]張蕓，王亞敏.基于ICHQ3D（R2）解讀藥品元素雜質研究的基本考慮[J].中國新藥雜志，2023，32（17）：1719-1724.

[5]祝宏，潘志權.妥曲珠利的合成工藝研究[J].化學工程與裝備，2010（10）：3-8.

收稿日期：2025-08-13

作者簡介：楊玲（1987—）女，漢族，湖北省武穴市，碩士研究生，工程師。研究方向：國際藥品注冊法規（獸藥）。