PD-1/PD-L1免疫抑制劑聯合扶正祛邪方 治療晚期非小細胞肺癌的預后相關

AnhuiUniversityofChineseMedicine，Lu'an237o，China;DepartmentofToracicSurgery，Lu’anHospitalofTrditional

Chinese Medicine Affiliatedof Anhui University of Chinese Medicine，Lu’an 237ooo，China; Ω^s DepartmentofImaging，Affiliated

HospitalofWestAnhuiHealthVocationalCollege，Lu'an237ooo，China.

[Abstract]Objective：ToevaluatetheeficacyandsafetyofthecombinationofPD-1/PD-L1inhibitorswithFuzheng Quxie

Formulain thetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）.Toexplorethepotentialpredictivefactorsfor

treatmentresponse.Methods：Aretrospectiveanalysiswasconductedon92patientswith pathologicallyconfirmedTNMstage

I/IVNSCLC.All patientsreceivedatleasttwocyclesof treatment withPD-1/PD-L1inhibitorscombinedwithFuzheng Quxie

Formula.Clinicaldataandimagingfeatureswerecolectedpriortotheinititionofthefirstimmunotherapycycle.Treatment

outcomeswereassessedaccording totheimmune-relatedresponseevaluationcriteriaforsolidtumors（iRECIST）.Theprimary

endpointswereoverallsurvival（OS）andprogression-freesurvival（PFS）.TheKaplan-Meiermethodwasusedtoplotsurvival

curves，andtheLog-ranktestwasemployedtoevaluatetheimpactofvariousfactorsonOSandPFS.Univariateandmultivariate

Coxregressionanalyseswereperformedtoidentifytheindependentriskfactorsandprotectivefactors.Results：After6-month

treatmentwith inhibitorsandtraditionalChinesemedicine（TCM），thediseasecontrolrate（DCR）was62.0%（57/92），the

objectiveresponserate（ORR）was 43.5% （40/92）.The median OSwas 31（95%CI 21.2-40.8）months，and the median PFS was 20（95%CI 9.2-30.7）months. Among the 33 patients whoreceived first-line immunotherapy combined with TCM， the median OS was 31（95%CI 21.5-40.5） months，and the median PFS was 30（95%CI 8.2-31.8）months.Univariate analysis showed that TNM staging，liver metastasis，baseline

NLRandtheradiomicsscore（Rad-score）weretheinfluencing factorsforOS，whilemultivariateCoxregresionanalysis showed that liver metastasisandRad-score less than O.492 were the independent risk factors for OS（ll Plt;0.05 ）.Univariate analysisshowedthatTNMstaging，livermetastasisbaselineNLRandthetreatmentlinesweretheinfluencingfactorsforPFS， whilemultivariateCoxregressionanalysisshowedthatTNMstageIIandfirst-linetreatmentcombinedwithTCMwerethe independent protective factors for PFS（both P lt;0.05）.The incidence of immune-related adverse events was 25.0%（23/92） ， withG3orhighergradeadversereactionsoccurringin2.2%（2/92），andnoimmune-relateddeathswereobserved. Conclusions：ThecombinationofPD-1/PD-L1inhibitorswithFuzheng QuxieFormula hasaneficacyandsafetyinthe treatmentofadvancedNSCLC.LivermetastasisandRad-scorelessthanO.492aretheindependentriskfactorsforOS，while TNM stage II and the first-line treatment combined with TCMarethe protective factors for PFS.Radiomics can help in the prognostic value of integrative treatment combining traditional Chinese and Western medicine.

[Keywords]Radiomics;PD-1/PD-L1iibitors;Carcioma，nonsmallcellung;TaditionalChinesemedicine;Overallurvival; Progression-free survival

針對程序性死亡蛋白1（programmedcell deathprotein，PD-1）/程序性死亡配體1（programmedcelldeathligand-1，PD-L1）的免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）已成為驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一線標準治療[1]。因其能重新激活免疫反應、殺傷腫瘤細胞并持續臨床獲益而被廣泛使用[2]，但患者應答存在異質性，原發性耐藥率 gt;60% ，繼發性耐藥率接近 100%^[3] ，因此精準篩選受益人群，優化治療方案，是當前研究的熱點。臨床實踐中，患者的實際情況往往比嚴格的臨床試驗條件更復雜。PD-1抑制劑與中藥聯合治療NSCLC的策略已受到重視。現代研究表明，中醫藥可調節腫瘤微環境、促進帶瘤生存、預防腫瘤轉移和復發，并能重塑腫瘤微環境中的免疫抑制細胞，增強腫瘤免疫應答[4]。中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil-lymphocyteratio，NLR）與NSCLC患者免疫治療的預后密切相關[5-6]。影像組學為腫瘤的早期診斷、療效評估和預后預測提供了新的視角。然而，目前尚無NLR及影像組學在免疫抑制劑聯合中藥治療NSCLC預后評估中應用的研究。本研究旨在探討PD-1/PD-L1免疫抑制劑聯合扶正祛邪方治療晚期NSCLC的有效性、安全性，以及療效預測因素。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2016年11月1日至2024年9月30日中醫藥大學附屬市中醫院收治的92例NSCLC患者。納入標準： ① 年齡 gt;18 歲，經病理證實、TNM分期為II～IV期的NSCLC患者； ② 行PD-1/PD-L1抑制劑聯合扶正祛邪方治療至少2個周期； ③ 在免疫治療前1個月內及治療6個月后有胸部薄層（ （?5mm ）

CT掃描數據，以及完整的臨床資料。排除標準：① CT圖像質量差或無增強掃描圖像，以及肺部病變與其他病變或鄰近組織區分度差的患者； ② 驅動基因陽性者； ③ 中醫藥治療服從性差者。本研究已通過醫院倫理委員會審批（批號：LASZYY-LL-2024027）。

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、肺癌分期、有無轉移及轉移部位、病理分型、免疫治療線數及周期、是否聯合化療或其他治療，中醫辨證分型及治療方案；血液學指標包括淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、NLR。

1.2中醫辨證分型及治療方案

脾肺氣虛型辨證：咳嗽痰多，痰白，腹脹納呆、浮 腫便溏、舌淡苔薄、齒痕，脈細數；治法：健脾益肺，益 氣化痰；方藥：六君子湯加減。

氣陰兩虛型辨證：咳嗽痰少、神疲乏力、汗出氣 短、口干發熱、午后潮熱、舌紅苔薄、脈細；治法：益氣 養陰；方藥：沙參麥冬湯加減。

痰瘀阻絡型辨證：咳嗽不暢，痰中帶血，胸脅痛或胸悶氣急，唇紫，口干，便秘，舌暗紅，有癡斑或癡點，苔白或黃，脈弦滑；治法：清肺化痰、活血化瘀；方藥：二陳湯加減。

氣滯血瘀型辨證：咳嗽咳痰或痰中帶血、氣促、胸脅脹滿或刺痛、大便干結，舌絳有瘀斑或瘀點，脈弦或澀；治法：理氣活血、化瘀散結；方藥：四物湯加減。

每日1劑，水煎，分早、晚2次口服。

1.3CT圖像獲取及影像組學特征提取

通過PACS獲取在免疫治療開始前1個月內及免疫治療6個月后完成的胸部CT增強掃描圖像。由2位經驗豐富的放射科醫師采用雙盲法對圖像進行預處理及影像組學特征提取。使用3DSlicer軟件行重采樣和過濾預處理，并進行半自動分割，生成VOI。應用SlicerRadiomics軟件從腫瘤VOI中提取一階和二階特征、灰度共生矩陣（GLCM）、灰度大小區域矩陣（GLSZM）、灰度游程長度矩陣（GLRLM）、灰度色調差異矩陣（NGTDM）、灰度依賴矩陣功能（GLDM）等影像組學特征。應用雙向隨機組內ICC評估2位醫師一致性，過濾非穩健的影像組學特征，通過Spearman相關性分析過濾高度相關的特征，應用最小絕對收縮和選擇算子（leastabsolute shrinkageandselectionoperator，LASSO）算法和10折交叉驗證方法進一步過濾冗余特征，篩選出影像組學標簽，將數據進行標準化或歸一化處理，計算影像組學評分。

1.4臨床終點及不良反應評估

由2位腫瘤放療科醫師根據實體瘤免疫療效評價標準評估治療效果，分為完全反應（compleresponse，CR）、部分反應（partialresponse，PR）、病情穩定（stabledisease，SD）和進展（progressive disease，PD）。CR、PR及SD為治療有效；初步判定的PD患者需在4～8周內復查排除假性進展，最終確定的PD患者歸為治療無效。主要評估指標：無進展生存期（progression-freesurvival，PFS），即從開始治療至疾病首次進展、患者死亡或最近一次隨訪的時間；總生存期（overallsurvival，OS），即從開始免疫治療至患者死亡或最近一次隨訪的時間。次要指標：疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）、客觀緩解率（objective response rate，ORR），其中DCR為CR、PR及SD患者的比例；ORR為PR及CR患者的比例。不良反應的判定和分級參照美國國立癌癥研究所患者報告結局版本的不良事件通用術語標準（PRO-CTCAE）[7]

1.5 生存分析

觀察記錄PFS，隨訪結束時（2024年10月1日）未出現進展或死亡的患者視為刪失。將NLR的臨界值確定為3.3， lt;3.3 為低NLR， ?3.3 為高 NLR^[8] 。將治療6個月后的免疫應答狀態設為檢驗變量，影像組學評分為狀態變量，根據ROC曲線設置最佳截斷值，分為2組。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，評估不同因素的中位OS和PFS，并采用Log-Rank檢驗評估差異顯著性。采用單因素 Cox 回歸分析篩選差異有統計學意義的變量，并納人多因素 Cox 回歸分析，確定OS和PFS的影響因素。

1.6 統計學分析

使用SPSS23.0軟件進行數據分析。對連續變量行描述性統計分析，包括計算均值、中位數、標準

差等。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗或 Shapiro-Wilk檢驗評估數據的正態分布情況。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料

92例中，男68例，女24例；年齡 30～90 歲，平均（ 68.00±10.63 歲，其中 gt;60 歲74例， ?60 歲18例。病理類型：鱗癌43例，腺癌47例，腺鱗癌及黏液腺癌各1例；TNM分期ⅡI期28例， IV 期64例。基線 NLR?3.3 42例， lt;3.3 50例。92例中，有吸煙史48例，腦轉移24例、肝轉移37例、骨轉移50例。中醫辨證分型：脾肺氣虛型27例，氣陰兩虛型17例，氣滯血瘀型21例，痰瘀阻絡型27例。一線免疫聯合中藥治療共33例，二線及以上免疫聯合中藥治療共59例。免疫治療方案：單藥治療2例，聯合抗血管生成治療9例，聯合化療26例，聯合化療和抗血管生成治療55例。

2.2 療效評估

免疫聯合中藥治療6個月后療效評估：CR1例，PR39例，SD17例，PD35例；治療有效57例，無效35例；DCR為 62.0% （57/92），ORR為 43.5%（40/92） 。

2.3 生存分析

截至2024年10月1日，中位隨訪時間18（ 95%CI 14.4～21.6） 個月。92例中，34例達到OS研究終點，41例達到PFS研究終點；中位OS為31（ 95%CI 21.2～40.8 ）個月，中位PFS為20（ 95%CI 9.2～ 30.7）個月。1、2年生存率分別為 68.5% （63/92）、45.7%（42/92） 。一線免疫聯合中藥治療33例，中位OS為31（ 95%CI 21.5～40.5 ）個月，中位PFS為30（ 95%CI 8.2～31.8） 個月。

2.3.1 單因素分析

TNM分期Ⅲ期 ?HR=2.420，95%CI 1.002～5.845 P=0.043 及無肝轉移（ HR=2.513，95%CI 1 1.256～5.028 P=0.007 患者的OS長；TNM分期ⅢI期（ HR=2.871 ，95%CI 1.184～6.965，P=0.015 ）、無肝轉移（ HR=2.226 95%CI 1.130～4.386，P=0.017， 及行一線免疫聯合中藥治療（ HR=2.164 ， 95%CI 1.111～4.214 ， P=0.019 ））患者的PFS長（圖1～5）。

基線高NLR患者與低NLR患者的OS（ HR= 2.039， 95%CI 1.012～4.111 ， P=0.043 ）和PFS（ HR= 2.067，95%CI 1.025～4.168，P=0.038） 差異均有統計學意義（均 Plt;0.05 （圖6，7）。

共提取164個影像組學特征，并進一步篩選出

5個特征（表1）。根據所選因子對應的非零系數相乘的線性組合計算影像組學評分。以免疫聯合中藥治療開始后6個月的療效狀態為檢驗變量，根據ROC曲線取最佳截斷值0.492，高風險患者（影像組學評分 lt;0.492 和低風險（影像組學評分 ?0.492 的OS差異有統計學意義（ HR=2.938 95%CI 1.432～6.030 ，P=0.002， （圖8）。

2.3.2 多因素分析

將單因素分析 Plt;0.05 的臨床因素及可能的影響因素納入多因素 Cox 分析，結果顯示肝轉移（ HR=2.33，95%CI 1.16～4.66，P=0.017 及影像組學評分（ lt;0.492 （ HR=2.53，95%CI 1.21～5.27， P= 0.013）是OS的獨立危險因素。TNM分期Ⅱ期（ HR= 2.34， 95%CI 0.91～6.05 ， P=0.032 和一線免疫聯合中藥治療是PFS的獨立保護因素（ HR=2.10 95%CI 1.06～4.16，P=0.033 （表2，3）。

表1影像組學特征及其對應系數

2.4安全性分析

92例中，發生不良反應23例 （25.0% ），G3級及以上不良反應2例（ 2.2% ），包括免疫性肺炎1例（氣陰兩虛型），免疫性皮炎1例（脾肺氣虛型）。免疫相關不良反應發生率最高的為肺炎9例（脾肺氣虛型3例，氣陰兩虛4例，氣滯血瘀型2例），其次為免疫性胃腸炎6例、免疫性皮炎6例，免疫性肝炎1例。92例均未發生免疫導致死亡的不良事件。

表2OS的單因素及多因素 Cox 回歸分析

注：OS為總生存期，HR為風險比，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比率。

3討論

中醫視肺癌為正氣不足、邪毒侵襲所致。肺氣虛弱，外邪易侵，導致痰凝氣滯，形成肺積；脾為肺母，脾虛則肺氣衰，痰濕內生；肺喜潤惡燥，煙毒、邪熱傷陰，肺陰受損，晚期正氣更虛，邪毒內盛，表現為虛弱、痰熱、血。治療重在益氣養陰、化痰散結、活血化瘀，以調和臟腑，驅邪扶正。近年來，

表3PFS的單因素及多因素Cox回歸分析

注：PFS為無進展生存期，HR為風險比，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比率。

PD-1/PD-L1抑制劑的免疫治療提高了晚期NSCLC患者的長期生存率。本研究回顧性分析92例晚期NSCLC患者經PD-1/PD-L1免疫抑制劑聯合扶正祛邪方治療的臨床資料，DCR為 62.0%（57/92 ，ORR為43.5%（40/92） ，與以往研究相當；中位OS和PFS分別為 31（95%CI 21.2～40.8） 個月和 20（95%CI9.2～ 30.7）個月，中位OS相當，中位PFS甚至高于以往研究[9]，表明聯合治療方案能使晚期NSCLC患者獲得顯著生存獲益。

本研究中，TNM分期Ⅲ期較V期患者預后更好。研究報道，腫瘤轉移是患者的預后影響因素，且轉移部分越多，預后越差[10]。本研究中，37例發生肝轉移，其死亡風險是無肝轉移患者的1.48倍，Cox多因素回歸分析確認肝轉移是OS的獨立危險因素，與周宇欣等[1]結果相同。肝內活化的抗原特異性Fas⁺CD8⁺T 細胞在與 FasL⁺CD11b⁺F4/80⁺ 單核細胞源性巨噬細胞相互作用后發生凋亡，因而肝轉移在臨床前模型中創造了全身性的免疫荒漠[12]。同樣，肝轉移患者外周T細胞數量減少，腫瘤T細胞多樣性和功能降低。因此，肝轉移患者在免疫治療中的獲益有限。另有研究表明，骨轉移是影響患者OS的獨立預后因素，究其原因，可能與樣本量大小、治療方案不同有關[13]。此外，本研究表明，TNM分期Ⅲ期和一線免疫聯合中藥治療為PFS的獨立保護因素。這些發現與劉艷霞等[14-15]報道一致，說明雖然聯合了中醫藥治療方案，但這些臨床因素仍在NSCLC預后評估中起重要作用。

基線NLR可反映腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫之間的平衡狀態[16]。本研究中單因素分析表明，高NLR（ ? 3.3）患者OS和PFS均低于低NLR患者，是OS和PFS的影響因素，但多因素分析未顯示NLR是OS和PFS的獨立危險因素或保護因素。有研究表明，低基線NLR與較長的 0S^[17] 或PFS[18相關，與本研究結果不同，推測原因，可能與某些中藥的應用有關：如現代藥理證實，黃芪中的重要成分黃芪多糖能調節T淋巴細胞、B淋巴細胞和調節性T細胞等免疫細胞，提高免疫細胞的功能和活性，協同發揮抗癌作用[19]；茯苓中的茯苓多糖能促進T淋巴細胞及 IgA，IgG，IgM 的合成，降低IL-10水平，進而調控機體免疫平衡[20]影像組學是近年來的研究熱點，其通過高通量地從醫學影像中提取大量特征，經過自動或半自動分析方法將影像學數據轉化為具有高分辨率的可挖掘數據空間。本研究表明，影像組學評分（ lt;0.492? 是OS的獨立危險因素，與以往研究結果[21相似，進一步證實了影像組學在NSCLC預后評估中的價值。結合臨床數據、生物標志物與影像組學特征的多模態分析，有望進一步提高對NSCLC預后的預測能力，為臨床決策提供更精準的參考。

本研究中安全性分析顯示，免疫抑制劑聯合扶正祛邪方不良反應大多為 G1～2 級，G3級及以上的不良反應發生率較低，低于以往研究[22-23]，無免疫相關死亡發生。現代藥理學證實，中醫藥能雙向調節免疫微環境的穩態，用于免疫失調相關疾病，且可靶向調控腫瘤微環境發揮抗腫瘤功效[24]。中藥聯合免疫抑制劑能有效降低免疫相關肺炎的發生率及嚴重等級，延長免疫不良事件發生時間，并在早期預防、個性化治療及改善預后等方面有獨特優勢[25]

本研究的局限性： ① 為單中心、回顧性研究，樣本量有限，可能存在選擇偏倚和信息偏倚； ② 未設計對照組，無法比較免疫聯合中藥與僅免疫方案的療效及安全性的差別； ③ 由于隨訪時間的限制，長期生存數據尚不完整； ④ 不同中醫辨證分型患者的治療方案不同。后續研究應擴大樣本量，開展前瞻性、多中心研究，以增強研究結果的普適性和可靠性，同時探索更先進的人工智能技術，如深度學習，以提高影像組學特征提取的準確性和預測模型的效能

綜上所述，PD-1/PD-L1免疫抑制劑聯合扶正祛邪方治療晚期NSCLC具有一定的有效性和安全性，影像組學有助于評估中西醫結合治療晚期NSCLC的預后。

TNM分期 肝轉移 TNM分期1.00 -Ⅱ期 1.00 -無肝轉移 1.00 Ⅲ期-V期 ·有肝轉移 -V期0.75 0.75 0.75

30 .50 0.500252 5 0P0 6 12 18 24 30 36 42 48 5460 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 602數 17 =23 92 22 11 1 00 50 387 2410 156 7 40 20 20 00 2 121 89 43 11 01 01 00① ② ③肝轉移 治療線數 基線1.00 無肝轉移 有肝轉移 1.00 1 2 1.00 -低NLR -高NLR0.25 Log rank P=0.017 0.25 Log rank P=0.019 0.25Log rank P=0.043HR=2.226（95%CI 1.130～4.386） HR=2.164（95%CI 1.111～4.214） HR=2.039（95%CI 1.012～4.11）0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60風險人數 PFS（月） 風險人數 PFS（月） 風險人數 0S（月）055 43 27 12 5 4 3 2 1 1 10 159 44 26 13 4 3 21 2 1 1 0 142 37 28 19 13 7 4 3 1 1 01 37 18 9 5 2 0 0 0 0 0 0 233 17 10 4 3 1 0 0 0 0 250 41 27 15 8 6 3 1 1 1 0④ ⑤ ⑥基線 -低NLR 1.00 影像組學評分 ≥0.492 圖1不同TNM分期患者的總生存期（OS）1.00 ·高NLR lt;0.492 分析圖2有無肝轉移患者的OS分析0.75 0.75 圖3不同TNM分期患者的無進展生存

050 .50 期（PFS）分析圖4有無肝轉移患者的PFS分析圖5不同免疫治療線數患者0.25Log rank P=0.038 0.25Logrank P=0.002HR=2.067（95%CI 1.025～4.168） HR=2.938（95%CI 1.432～6.030） 的PFS分析注：1為采用一線免疫聯合中0 6 12 18 24P30月6 42 48 54 60 0 6 12 18 24 0月 42 48 54 60 藥治療，2為采用二線及以上免疫聯合中風險人數 風險人數42 30 19 10 4 22 12 1 0 0 0 1 45 43 31 24 15 11 6 40 20 2 0 藥治療圖6不同基線中性粒細胞與淋250 31 17 7 3 1 1 1 0 247 35 24 10 6 2 1 0 00 ? （204號 巴細胞比率（NLR）水平患者的OS分析圖7不同基線NLR水平患者的PFS分析圖8不同影像組學評分患者的OS分析

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