基于 T1W/T2W 比值圖分析不同中醫證型孤獨癥譜系障礙患兒腦髓鞘發育異常及其與臨床癥狀的關系
2025-11-13 00:00:00張樹軍姜麗萍劉文晶邱鳳娟陳淼淼陳月芹
中國中西醫結合影像學雜志 2025年5期
AfliatedHosalfinnedicalUnesityngona；drenReabatioCntefladoslf
JiningMedical University，Jining272o07，China.
[Abstract]Objective：Toexploretheabnormaldevelopmentof brainmyelinanditsrelationshipwithclinicalsymptomsin
children withautismspectrum disorder（ASD）of diferentTCMsyndromesbasedonTW/TWratio maps.Methods：Atotal
of150ASDchildren（ASDgroup）wereincludedanddividedintofour groups basedontheirTCMsyndromes，41 caseswith
thepaternof blazingofheart-liverfire（GroupA），28caseswiththepaternof heart spiritconfusedbyphlegm（GroupB），
28caseswiththepatternofdeficiencyofbothheartandspleen（GroupC），and53caseswith kidneyessnce insuiciency
patter（GroupD）.Acontrolgroupof5Otypicallydevelopingchildrenwasalsoincludedasacomparison．Thecerebral
myelination was assessed using T1W/ 2 Wratio maps，and the ASD symptoms were assessed by the Autism Behavior
Checklist（ABC），the Child Behavior Checklist（CBCL）andthe ChildhoodAutismRating Scale（CARS）.T，W/I 2 Wratiosin
thegreyandwhitematerofASDchildrenofdiferentTCMsyndromeswereextractedandcomparedwiththoseofthecontrol
groupinordertoidentifytheregionsexhibitingabnormalcerebralmyelination.Andthepartialcorelationanalysis was
employedtoinvestigatethecorelationbetweenTW/TWratiosandASDsymptomsinASDchlildrenofdiferentTCM
syndromes.Results：The age in Group D was lower than that in Group A，B，C and the control group（all P lt;0.05），and the
incidence rate of female children in Group C was higher than that in Group A and B（both Plt;0.05 ）.Themyelination of
thewhitematerfornixandleftsuperiorcerebelarpeduncle（SCP）inGroupAwassignificantlylowerthanthatinthe
control group，furthermore，the lower T1W/T2W ratio in the left SCP were associated with more severe ASD symptoms.In Group B，TW/T2W ratios of the grey matter were reduced in the functional areasofthe frontoparietal，attention，posterior default mode，salience，sensorimotor and visual network，whlie T，W/TW ratios of the white matter area were reduced in thebilateral sagittal layers，superior longitudinal tracts，and external capsules，which partially echoed the grey mater
area.AbnormalitieswereobservedinthefrontalandparacentrallobesastheprimaryregionsofthebraininGroupD. However，theregionsofwhitematterexhibitingabnormal myelinationweremoreextensivethaninothergroups.The microstructuralimpairmentsinwhitematerconstutedtheprimaryunderlyingcauseoftheobservedsymptoms.Conclusions： TheageofonsetandgendercharacteristicsofASDchildrenwithdiferentTCMsyndromesaredistinct.Abnormalmyelination indiferentbrainregionsshowedbyTW/TWratiomayserveasaneurobiologicalfoundationforthecategorisationofTCM syndromes and treatment of ASD children.
[Keywords]Autismspectrum disorder;Magneticresonanceimaging;Traditional Chinesemedicineclasification;Autismsyptoms
孤獨癥譜系障礙（autismspectrumdisorder，ASD）是一組發生于兒童早期，以社交障礙、興趣狹窄和重復刻板行為為主要癥狀的腦發育障礙性疾病。在我國兒童ASD的患病率高達 7%0 ，后疫情時代的到來進一步增加了該病的發病率[2-4]。目前對ASD的早期診斷及治療仍缺乏特異性手段。中醫認為先天稟賦不足、腦髓空虛是誘發兒童ASD的根本病因。近年來，我國中醫學在ASD研究中取得了一定進展，制訂了《中醫兒科臨床診療指南·孤獨癥譜系障礙》，并根據ASD癥狀和中醫征象將其分為4種中醫證型：心肝火旺證、痰蒙心竅證、心脾兩虛證及腎精不足證[5]，但各分型的潛在神經生物學機制并不明確。
既往研究發現ASD患兒存在髓鞘發育異常[6-7]，皮質內髓鞘形成對神經回路的建立和維持至關重要[8]，髓鞘含量與神經元細胞密度和皮質擴張密切相關[9-10]，特別是在中樞神經系統成熟和疾病進展期間[11]。兒童期腦髓鞘形成模式的改變是中樞神經系統成熟的重要標志，而髓鞘形成的延遲或損傷則可能是神經發育障礙的重要提示[12]。最近， T1W/T2W 比值映射被認為是一種更具體的髓鞘測量方法[13]。研究已證實 T1W/T2W 比值在繪制全腦和區域皮質成熟模式方面的效用[13-16]。因此，本研究通過 MRIT1W/T2W 比值圖分析不同中醫證型ASD患兒腦髓鞘發育改變及其與ASD癥狀之間的關系，為ASD中醫分型及診療提供理論依據。
1資料與方法
1.1一般資料
回顧性收集2018年1月至2023年10月在我院就診的ASD患兒和正常發育兒童。納入標準：漢族，右利手，年齡2～8歲；ASD患兒根據臨床訪談和自閉癥行為檢查表（autismbehaviorchecklist，ABC）、阿肯巴克兒童行為量表（Achenbachchildbehaviorchecklist，CBCL）、兒童孤獨癥評估量表（childhoodautismratingscale，CARS）和《精神疾病診斷與統計手冊》第5版（DSM-V）進行診斷。排除標準： ① MRI表現明顯異常； ② MRI圖像質量差； ③ 明確的神經系統疾病史； ④ 早產兒或圍產期缺氧缺血性疾病史；⑤ 患有已知的感染性、代謝性、遺傳性疾??； ⑥ 嚴重的感覺障礙或軀體異常。
最終共納入150例ASD患兒（ASD組）和50例正常發育兒童（正常發育組），2組均行常規MRI檢查。ASD組中，心肝火旺證41例，痰蒙心竅證28例，心脾兩虛證28例，腎精不足證53例。本研究經醫院倫理委員會批準（批號：2023-03-B038），家長已知情同意。
1.2 儀器與方法
采用PhilipsIngenia3TMRI掃描儀和32通道 頭部專用線圈。掃描序列及參數： T1WI ，TR 400ms ， TE 10ms ，翻轉角 90° ，視野 256mm×256mm ，矩陣 320×246 ，層厚 6mm ，層距 1.8mm;T2WI ，TR 3000ms TE 77ms ，翻轉角 150° ，視野 256mm×256mm ，矩陣 216×320 ，層厚 5mm ，層距 1.5mm 。
1.3 圖像后處理和分析
使用MRTool工具箱（https：//www.nitrc.org/proj-ects/mrtool）和SPM12 軟件（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm， 對 T1WI 和 T2WI 圖像行預處理[17]，步驟如下：① 每例受試者的 T2WI 圖像使用剛體變換與 T1WI 圖像共同配準。 ② 分別對 T1WI 和 T2WI 圖像進行偏置場校正。在校正強度不均勻性后，使用線性縮放程序對 T1WI 和 T2WI 進行處理，使其強度標準化[17]。③ 計算 T1W/T2W 比值，得到 T1W/T2W 比值圖像。④ 將 T1W/T2W 比值圖像歸一化至蒙特利爾神經學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空間，并將其重采樣為模板分辨率（ （2mm3 ）?？臻g歸一化后，所有數據使用 6mm×6mm×6mm 的半高全寬高斯核進行平滑。對于腦灰質區域，基于自動解剖標記圖譜（AAL）模板將其分為90個腦區，并在4種證型ASD患兒中分別提取相應灰質區域 T1W/T2W 比值。腦白質區域則使用JHU白質纖維圖譜將其分為48個腦區，同樣在4種證型ASD患兒中分別提取相應白質區域 T1W/T2W 比值。在正常發育者中使用相同的腦圖譜分別對腦灰質、腦白質區域的 T1W/T2W 比值進行提取。
1.4統計學分析
使用SPSS23.0軟件進行數據分析。將4種中醫證型ASD患兒按照腦灰質、腦白質區域分別與正常發育組行雙樣本 Φt 檢驗，尋找各組間的髓鞘發育差異腦區。90個腦灰質區域的對比分析，使用假陽性校正（即 Plt;0.011 ）對多重比較進行校正；48個腦白質區域的對比分析，使用假陽性校正（即 Plt;0.021 對多重比較進行校正，該校正不如Bonferroni或FDR校正保守，因此不能為腦區層面的探索性分析提供強有力的I型誤差控制[18]。對各組中差異腦區，進一步使用偏相關分析（控制性別和年齡效應）評估其T1W/T2W 比值與CRAS評分之間的關系。
2結果
2.1各組一般資料比較（表1）
不同證型ASD患兒年齡差異有統計學意義，腎精不足證年齡小于其他3種證型及正常發育組（均Plt;0.05 。心脾兩虛證女性患兒發病率明顯高于心肝火旺證、痰蒙心竅證，差異有統計學意義（均 Plt; 0.05），與腎精不足證及正常發育組差異無統計學意義（均 Pgt;0.05 ）。各組CBCL評分、ABC評分、CARS評分的組間差異均無統計學意義（均 Pgt;0.05 ）。
表1ASD組與正常發育組一般資料比較
注：ASD為孤獨癥譜系障礙，CBCL為阿肯巴克兒童行為量表，ABC為自閉癥行為檢查表，CARS為兒童孤獨癥評估量表。a為Fisher精確概率檢驗，為 F 值。
2.2心肝火旺證ASD患兒腦髓鞘發育改變
基于腦白質區域分析顯示，心肝火旺證患兒穹隆及左側小腦上腳 T1W/T2W 比值顯著低于正常發育組（圖1a，1b）。進一步分析差異腦區與ASD癥狀的關系，發現左側小腦上腳 T1W/T2W 比值與CARS評分呈顯著負相關（ r=-0.405，P=0.011 （圖1c）。
圖1心肝火旺證孤獨癥譜系障礙（ASD）患兒髓鞘發育異常腦區及 T1W/T2W 比值與兒童孤獨癥評估量表（CRAS）的相關性注：圖1a示心肝火旺證ASD患兒穹隆及左側小腦上腳腦白質髓鞘發育程度低于正常發育兒童;圖1b示差異腦區 T1W/T2W 比值的組間比較;圖1c為左側小腦上腳 T1W/T2W 比值與CARS評分相關散點圖
2.3痰蒙心竅證ASD患兒腦髓鞘發育改變
基于腦灰質區域分析發現，痰蒙心竅證患兒雙側中央前回、雙側背外側額上回、左側中央溝蓋、雙側補充運動區、雙側內側額上回、雙側眶內額上回、雙側腦島、左側后扣帶回、右側距狀裂周圍皮質、右側楔葉、右側舌回、右側枕上回、右側枕中回、右側中央后回、雙側頂上回、雙側楔前葉及雙側中央旁小葉廣泛灰質區域 T1W/T2W 比值顯著低于正常發育組（圖2a）。
基于腦白質區域分析發現，痰蒙心竅證患兒腦白質穹隆、右側小腦下腳、雙側內囊豆狀核后部、左側丘腦后輻射、雙側矢狀層、雙側外囊、右側海馬、雙側穹隆/終紋、雙側上縱束及雙側鉤束 T1W/T2W 比值顯著低于正常發育組（圖2b）。
2.4腎精不足證ASD患兒腦髓鞘發育改變
基于腦灰質區域分析發現，腎精不足證患兒雙側背外側額上回、雙側眶部額上回、雙側眶部額中回、雙內側額上回、雙眶內側額上回、雙回直肌、左側中央旁小葉灰質區域 T1W/T2W 比值顯著低于正常發育組（圖3a）。
基于腦白質區域分析發現，腎精不足證患兒胼抵體膝部、右皮質脊髓束、雙側大腦腳、雙側前放射冠、右側上放射冠、雙側丘腦后輻射、雙側矢狀層、雙側外囊、雙側扣帶回、左海馬、右穹隆/終紋、雙側上縱束、右上額枕束、右鉤束及右毯廣泛白質區域T1W/T2W 比值顯著低于正常發育組（圖3b，3c）。
2.5心脾兩虛證ASD患兒腦髓鞘發育改變
3討論
基于腦灰質、腦白質區域分析發現，心脾兩虛證患兒與正常發育組相比，腦灰質及白質區域 T1W/ T2W 比值無顯著減低。
本研究分析了不同中醫證型ASD患兒腦灰質及白質區域髓鞘發育改變，并進一步探討異常髓鞘發育腦區與ASD癥狀之間的關系。研究證實，痰蒙心竅證及腎精不足證ASD患兒具有廣泛的腦灰質、白質區域 T1W/T2W 比值減低。而心肝火旺證患兒表現為穹隆及左側小腦上腳白質 T1W/T2W 比值減低，且左側小腦上腳 T1W/T2W 比值越低，癥狀越重。此外，發現腎精不足證患兒發病年齡偏小，而心脾兩虛證女性患兒發病率較高。本研究表明不同中醫證型ASD患兒具有年齡和性別特異性，不同程度的髓鞘化發育異常為ASD的中醫分型及治療提供了神經生物學依據。
既往研究表明，穹隆是海馬體的主要傳出通路，連接海馬與乳頭體和丘腦，是Papez回路的組成部分，與記憶和情緒處理有關[19-20]。此外，穹窿與多種精神疾病的發生有關，如精神分裂癥、雙相情感障礙[21]、抑郁癥[22]、焦慮[23]和創傷后應激障礙[24]。因此，穹窿被認為在認知情感功能障礙中具有重要作用。本研究發現心肝火旺證ASD患兒穹隆髓鞘化程度減低，在一定程度上解釋了其認知功能減低，急躁易怒，多動、注意力不集中，情緒不寧等情感障礙發生的原因。小腦上腳是小腦向前上方連于中樞的2條纖維束，由小腦核發出至中腦紅核的纖維及自脊髓小腦前束上升進入小腦的纖維共同組成。一項采用DTI示蹤法的研究表明，成人ASD患者左小腦上腳的各向異性分數與自閉癥診斷訪談的社會領域評分呈負相關[25]。而各向異性分數對髓鞘形成、軸突直徑、纖維密度和纖維相干性敏感，被認為是白質顯微結構完整性的衡量標準。本研究發現，ASD患兒左側小腦上腳 T1W/T2W 比值減低，且與ASD癥狀嚴重程度有關，證實并擴展了以往研究。此外，ASD患兒的運動障礙與小腦和其他大腦區域的連接異常有關，左側小腦上腳作為大小腦聯通的重要通路，其髓鞘化異常可能引起大小腦信息交流的異常，從而導致其刻板動作、多動、跑跳無常行為的發生。
既往研究表明，ASD患兒與癥狀相關的腦功能異常廣泛分布在初級感知覺網絡和高級認知網絡中，這些網絡在參與高級認知和初級感知覺過程中的非典型連接，是ASD患兒功能網絡障礙的主要特征[26]。額頂網絡和注意網絡是高級認知網絡，其異?？梢餉SD社會互動缺陷[27]。默認網絡是孤獨癥中連接紊亂最為突出的功能網絡之一，與ASD患兒社交障礙相關[27]。突顯網絡的非典型有效連通性與孤獨癥兒童的限制性和重復性行為模式相關[28]，這解釋了痰蒙心竅證ASD患兒喃喃自語、語義不清、行為孤僻、刻板動作等癥狀的發生原因。本研究中痰蒙心竅證ASD患兒表現為額葉、島葉、中央前后回、中央旁小葉、后扣帶回、楔前葉、右枕葉及右距狀溝周圍皮質等腦灰質區域 T1W/T2W 比值減低，主要位于額頂網絡、注意網絡、后默認網絡、突顯網絡、感覺運動網絡及視覺網絡等功能區域。許多研究報道ASD患者的腦白質區域各向異性分數、軸向擴散率和徑向擴散率與對照組相比有顯著差異，如胼胝體、內囊[29]、鉤狀束[30]、下縱束[31]和弓形束[32]。ASD患者中某些介導ASD癥狀和特征的主要纖維束上也表現出白質微結構的異常[33]。本研究中廣泛腦白質、灰質區域髓鞘化異常在一定程度上解釋了ASD患兒腦區間信息交流異常、白質纖維束損傷的微結構基礎。
腎精不足證ASD患兒主要表現為額葉、中央旁小葉等區域 T1W/T2W 比值減低，其灰質區域損傷范圍較痰蒙心竅證患兒較小，表現為額頂網絡及感覺運動網絡功能區異常，可能與其語言發育遲緩、少語、行為孤僻、反應遲鈍、刻板動作及運動發育遲緩有關。此外，其年齡小于其他各組，語言發育遲緩也可能與年齡較小有關。該類患兒表現為相對廣泛的腦白質區域 T1W/T2W 比值減低，推測其癥狀更多與腦白質微結構的異常有關。
本研究中心脾兩虛型ASD患兒中并未發現顯著的髓鞘發育異常腦區，但并不代表不存在腦結構或功能異常，僅表明其腦髓鞘發育相對完善，癥狀的發生可能與其他腦結構、功能或腦連接組異常改變有關，需進一步研究和驗證。此外，心脾兩虛證ASD患兒中女性比例相對較高，而其他各組中則以男性為主，這也可能是其腦髓鞘無異常改變的原因之一。
本研究的局限性主要有以下幾個方面： Ω?①T1W/T2W 比值圖僅是腦髓磷脂含量的代理測量，盡管其已被證明能繪制成人和正常發育兒童的髓鞘構筑特性，但在多模態成像和直接組織病理學比較驗證之前，應對 T1W/T2W 比值圖謹慎解釋。 ② 獲取了常規的而不是高分辨率 T1WI 和 T2WIΦ 。 ③ 入選病例為2～8歲患兒，該模型是否適用于年齡較大的人群有待驗證。
總之， T1W/T2W 比值圖可表征不同中醫證型ASD患兒腦髓鞘發育改變，為ASD中醫辨證分型、癥狀評估及治療提供了神經生物學依據。
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（收稿日期 2024-08-12）
